Voice of ER ー若輩救急医の呟きー

日本のどっかに勤務する救急医。医療を始め、国内外の問題につきぼちぼち呟く予定です。

交通事故を起こした運転手の大麻成分血中濃度に関する研究

 こんにちは。現役救急医です。New England Journal of Medicineからのメルマガをチェックしていたら、非常に興味深い論文を見つけました。カナダで大麻合法化後に、交通事故を起こした運転手における大麻成分血中濃度を解析した研究です(N Engl J Med. 2022;386:148-56)。

 

(1) Introduction

大麻の運転に与える影響など

 大麻の使用は、認知機能障害・精神運動障害と関連しており, 特にtetrahydrocannabinol(THC; 大麻の主要な精神活性成分)の濃度が高いほど交通事故のリスクが上がると示すevidenceもある。大麻合法化が交通安全に与える影響は米国で研究されているが、「合法化後に致命的な事故が増加した」とする研究がある一方で, そうでないと示す研究があったりと結論が出ていない。カナダでこれまで行われた研究も、バイアスが伴っている等して正確とは言えない。

 

② カナダにおける大麻合法化と、交通安全に関する規定

 カナダでは2001年に医療目的で, 2018年10月に娯楽目的で大麻が合法化された。カナダの"Cannabis Act(Bill C-45)"は、若者の大麻へのアクセスの制限, 大麻に関連した非合法的活動の低減, 大麻製品の安全性向上, 大麻の健康リスクについて公衆の認知度を上げることにより、公衆衛生と安全を守ことを目標としている。またカナダ政府は、全血中THC許容量を規定し, 警察がドラッグ使用運転の証拠を採集する権限を拡大することによって、大麻を使用した運転を防止することを目的とするBill C-46を導入した。Bill C-46では、全血中THC濃度が2 ng/mLを超える運転手に対する罰則を規定している。また、THC濃度>5 ng/mL もしくは THC濃度>2.5 ng/mLで血中アルコール濃度>0.05% だった場合は、より重い罰則が規定されている。

 

③ この研究の背景や目的

 大麻使用後の運転のprevalence(有病率)を調べる方法の1つに、事故後病院で治療を受けた運転手を調べることが含まれる。この研究グループは2011年以来、ブリティッシュコロンビア州の外傷センターで治療された運転手のアルコール濃度・ドラッグ濃度を調査している。最初の解析は、大麻陽性or法律で規定されたTHC許容量を超える運転手の有病率を, 合法化前と後で比較することを目的としていた。大麻のavailability(入手のし易さ)上昇は、運転手がアルコールの替わりに大麻を使用していた場合、飲酒運転事故の減少と関連している可能性が示された。今回この研究では、事故前に飲酒単独ないし飲酒・大麻併用をした交通事故運転手の有病率の変化を調査することを目的とした。

 

 

(2) Method

① Study Design

 交通事故による中等度の外傷の患者には全例にて、診療の一環で採血が行われている。そこで、交通事故後に病院で治療を受けた中等度外傷患者の採血で, 診療のための検査後に余剰となり, かつ -40℃で保存されていた血液検体を使用した。

 

② 参加者について

 2013年1月から2020年3月の間に、ブリティッシュコロンビア州の外傷センター4ヶ所で治療を受けた運転手への研究を前方視的に行った。採血を行われた交通事故の運転手全員が対象となった。採血適応の判断は、ドラッグ使用の疑いに基づいては行われなかった; 参加施設では、大麻とその他ドラッグの検査を尿検体で実施した。低速度の交通事故による軽症外傷の運転手(採血されない)この研究から除外され、また、事故から6時間超過して採血された場合, もしくは 採血検体の余りがない場合除外された。

 

統計学的解析

 この研究ではTHC濃度だけでなく、血中アルコール濃度も評価した。合法化(2013年1月〜2018年9月)合法化(2018年11月~2020年3月)の2期間で有病率を計算し、全ての外傷運転手, 及び 関連するsbgroupにおいて粗有病率比("crude prevalence ratios")を報告した2018年の10月に事故を起こした運転手は除外した(合法化が実施された月であり、事故発生期日は個人情報保護の為伏せられている)。

 

 

(3) Result

 7年間で4,409名が対象となり, 血液検体の解析が実施された:  合法化前は3,550名, 合法化後は789名だった(合法化が実施された月の70名は解析より除外)。

  • 男性:  約2/3(4,409名中2,728名[61.9%])
  • 年齢中央値:  40歳
  • 入院:  1/5(21.8%)

合法化前後で、運転手及び事故の特徴は類似していた。研究期間中、時間経過とともに大麻使用の有病率は変化した(Figure 2)

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Figure 2

 合法化前、3,550名中325名(9.2%)でTHCが検出された。

  • THC濃度≧2 ng/mLの運転手:  136名(3.8%)
  • THC濃度≧5 ng/mLの運転手:  38名(1.1%)

だった。合法化後、789名中14名(17.9%)でTHCが検出された。

  • THC濃度≧2 ng/mLの運転手:  68名(8.6%)
  • THC濃度≧5 ng/mLの運転手:  28名(3.5%)

であった。アルコールが検出された運転手は、合法化前:  409名/3,550名(11.5%), 合法化後:  77名/789名(9.8%)だった。

 合法化、中等度外傷の運転手における有病率の増加が見られた。

  • THC濃度>0:  調整後有病率比: 1.33, 95%信頼区間(confidence interval; CI): 1.05~1.68
  • THC濃度≧2 ng/mL:  調整後有病率比: 2.29, 95%CI: 1.52~3.45
  • THC濃度≧5 ng/mL:  調整後有病率比: 2.05, 95%CI: 1.00~4.18

 THC濃度≧2 ng/mL(=大麻使用増加が最大)が見られたのは50歳以上(調整後有病率比: 5.18; 95%CI: 1.60~3.74)男性(調整後有病率比: 2.44; 95%CI: 1.60~3.74)だった。アルコール検査陽性, もしくは アルコールとTHCが陽性である運転手の有病率に有意な変化は見られなかった(Figure 3)

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Figure 3: 中等度外傷運転手への大麻合法化の影響を現す調整後有病率比

 

 

(4) Discussion

 娯楽目的の大麻使用合法化は、中等度外傷運転手におけるTHC陽性・THC濃度≧2 ng/mL・THC濃度≧5 ng/mLの有病率増加と関連していた。こうした増加は、大麻使用運転を抑制するための交通法規導入と同じ時期に発生した。カナダ統計局によると、大麻使用を報告した成人は合法化の14.9%から, 合法化は16.8%にまで増加した。合法化後により多くの人が大麻を使用するようになったことに加え, THC陽性運転手の有病率が大幅に増加したという知見は、合法化前よりも多く運転前に大麻が使用されるようになったという可能性を示している。Figure 2は、連邦政府が合法化を予告したものの, 法律自体は施行されていない時期からこうした傾向が始まったことを示している。こうした『移行期間』は大衆に「大麻はもう合法化された」, ないし 「大麻使用を禁ずる法律は施行されない」という誤った認識を抱かせた可能性がある。THCの存在 − 特に低濃度は、必ずしも大麻による事故を引き起こすとは限らないことに注意する必要がある。THC濃度>5 ng/mLの運転手では交通事故を起こすoddsが増加したものの、THC濃度<5 ng/mLでリスクが増加するというevidenceは乏しい

 ワシントン州では、2012年の大麻合法化後に致死的交通事故を起こしたTHC陽性運転手の割合が2倍となり, 2017年まで高値が維持された。コロラド州でも、大麻合法化後のマリファナ関連交通事故死増加が報告された。大麻合法化後4年間で大麻使用の有意な増加が見られたという点で、今回の研究の知見とワシントン州での調査は一致している。

 THC有病率の最大限の増加は、50歳以上で見られた。大麻使用有病率の研究のレビューによると、過去20年間で50歳以上における大麻使用に増加傾向があることが示された。同様にして、オンタリオ州では合法化前の時期でも、50歳以上の成人が大麻使用者の割合の増加に寄与した。合法化前、高齢運転者は、仮に若い時期に使用歴があったとしても、若年者よりも強く大麻禁止の影響を受けていた可能性がある。しかし合法化後、娯楽目的の使用を再開している可能性がある。この高齢者における大麻使用後の運転の増加は、懸念すべきことである。安全運転に必要な認知・精神運動機能は加齢とともに低下するので、高齢運転手は大麻の影響をより強く受ける可能性すらある。

 Bill C-46は警察が、体内にドラッグが存在するという合理的な疑いのある運転手に路上で口腔検体採取を求め, また, その前の3時間以内に運転手がドラッグ使用運転を行なったと合理的に信じるに足る場合には血液検体採取を求めることを可能とした。ブリティッシュコロンビアMotor Vehicle Actは、大麻使用運転を抑制する為に新たな罰則を規定した。外傷運転手におけるTHC陽性の顕著な増加は、新法が大麻使用後運転を抑止するに至っていないことを示している。これはおそらく、警察が大麻を使用した運転手を特定するのに難渋しているからであろう。

 大麻と関連した交通事故リスクは、飲酒運転の事故リスクと比較して低いように見える。また大麻入手が容易となったことは、運転手がアルコールの替わりに大麻を使用している場合、合計の事故発生率減少と関連している可能性が示されている。しかしながら、大麻合法化後に、中等度外傷運転手における血中アルコール濃度>0.08%の有病率(調整後有病率比: 0.98; 95%CI: 0.74~1.30)が減少したというevidenceは今回の研究で示されなかった。この知見は、大麻合法化でも飲酒運転に有意な変化が無かったことを示すワシントン州の調査と一致する。

2021年、私のYouTubeチャンネルの総括

 こんばんは。現役救急医です。早いもので2021年もあと2日足らずです。今年もCOVID-19パンデミックに振り回され、その傍では呑気に五輪などやり、ようやくワクチン接種が拡大し落ち着いたと思った矢先に、新規の懸念すべき変異株オミクロンの出現です。ここまでCOVID-19に出しゃばられると、総理大臣の交代や, その他の事件も霞んで見えてしまうのは私の不見識なのでしょうか?

 そんな1年間でしたが、私個人としては救急専門医試験合格以外にこれといった目新しい, おめでたいニュースはありませんでした。ですがそんな中でも、自分の1年間を曲がりなりにも振り返りたいと思い、2021年初頭〜現在に至るまでの私のYouTubeチャンネルの総括をやろうと思い立ったのです。

youtu.be

全部動画で言及してしまっていますが、ブログにも載せておきます。ここ1年間の私のYouTubeチャンネルの傾向として、

  • 「医学部あるある」ネタ動画(昨年作成した動画)が依然人気
  • F岡氏の順天堂大学医学部裏口入学疑惑に関する動画を上げたら、その視聴回数が伸びまくった
  • だがTOKYO MERに関する動画はそれよりも伸びている
  • 今年はチャンネル登録者が132名増加し、12/30現在148名になっている
  • 視聴者層は25~34歳の年齢層のみに限定されており、性別は男: 75.4%, 女性: 24.6%と男性に大きく偏っている

といったものが見られました。つまり、①(収益化が可能となる)チャンネル登録者数3,000名にはまだ遠く, ②女性視聴者の人気獲得が必要であり, また③25歳未満の若年層と、35歳以上の年齢層へ到達せねばならない, といった課題が浮かび上がったのです。

 

 このブログも、これまで多くの皆様に読んで頂いた上に, 何個もスター(いいね)を頂いています。本当にありがとうございました。来年が皆様にとって良い年となりますよう、切に願っております。これからも何卒よろしくお願い申し上げます。

モルヌピラビルの臨床試験

 こんばんは。現役救急医です。去る12/24に、日本でもCOVID-19の新規内服薬『モルヌピラビル』(ラゲブリオ®︎)が承認されました。

「モルヌピラビル」 新型コロナの飲み薬として正式に承認 | 新型コロナウイルス | NHKニュース

飲み薬「モルヌピラビル」を国内初投与…全国5000か所以上で使用登録 : 医療・健康 : ニュース : 読売新聞オンライン

今年12/16にNew England Journal of Medicineに、同薬剤の臨床試験の結果が掲載されていたようなので、今回はそれを紹介してみます(DOI: 10.1056/NEJMoa2116044)。重要そうな部分だけ抜粋し, 翻訳も自己流の意訳があったりしますがご了承下さい。

 

(1) Introduction

 数種類のコロナワクチンは、入院・死亡の発生率を減少させる効果が高いことが既に判明しているものの、ワクチン接種率は依然低いままである。COVID-19病勢進行のリスクを減らす抗ウイルス療法が必要である。

 モルヌピラビルは、N-hydroxycytidine(NHC)の小分子ribonucleosideプロドラッグである。

①同薬剤を経口投与後、NHCは全身へ循環し, 細胞内でリン酸化されてNHC三リン酸となる。

②NHC三リン酸はウイルスのRNAポリメラーゼによりウイルスのRNAに組み込まれると、

③ウイルスの自己複製の過程で、ウイルスのポリメラーゼはguanosineないしadenosineのいずれかを誤って組み込んでしまう。

④これによりウイルスのゲノムにエラーが蓄積され、最終的にウイルスは感染性を失い, 自己複製不能となる。

モルヌピラビルはSARS-CoV-2とその他RNAウイルスに対して活性を有し, ウイルスの耐性獲得が生じにくい。

 モルヌピラビルは第1相, 第2相臨床試験で評価された。第2相試験の解析結果より、800mgの用量が更なる検証を受けることになった。

 

(2) Method

① Trial Design

 MOVe-OUtとは、入院していないCOVID-19へのモルヌピラビルの安全性と有効性を評価する第2・3相, 二重盲検化, parallel-group, ランダム化プラセボコントロール臨床試験であり、第3相試験は2021年5/6に開始された。

 事前に計画された中間解析(目標とする「1,550名の参加者中50%が29日目[=2021年9/10]までフォローされた」時点で実施)の結果、独立データ監視委員会は、参加者の採用の早期中止を勧告した。最後の参加者の登録は2021年10/2に行われ, 29日目の訪問は同年11/4に完了した。

 参加者はモルヌピラビル投与群, ないし プラセボへ1:1の比で割り振られ、これら薬剤は1日2回5日間経口投与された。

 解熱鎮痛薬, 抗炎症薬, ステロイド または これらの組み合わせによる標準的治療を容認されたが、モノクローナル抗体・レムデシビルを含むCOVID-19の特異的治療は29日目まで禁止された。

 

② PICO

 1. Participants

 軽症ないし中等症のCOVID-19で, 入院していない成人が参加登録可能とされた。ランダム化時の主要な参加登録可能基準は、

  • 5日以内に検査で確認されたSARS-CoV-2感染症
  • 5日以内に発症した症状
  • COVID-19の症候が少なくとも1個ある
  • COVID-19重症化リスク因子が少なくとも1個ある

であった。

※ここで言うCOVID-19重症化リスク因子とは、以下の通り。

主要除外基準は、

  • 次の48時間以内でCOVID-19による入院が予想される
  • 透析使用中 または 糸球体濾過量<30mL/分/1.73m2
  • 妊娠中
  • 薬剤投与期間中と, 投与終了後4日間に避妊をする意図が無い
  • 絶対的好中球数<500/mL
  • 血小板数<100,000/μL
  • コロナワクチン接種済み

であった。

 

 2. Intervention介入群):  モルヌピラビル200 mgカプセル4個(合計800mg)を1日2回5日間経口投与

 3. Comparison対照群):  プラセボを1日2回5日間経口投与。

 

 4. Outcome

1) Primary efficacy end point

 Modified intention-to-treat population(少なくとも1回以上モルヌピラビルorプラセボを投与され, 1回目投与前に入院していない, ランダム化を受けた全参加者)における29日目までの入院発生数, もしくは 死亡。

2) Primary safery end point

 有害事象の発生数。Safety outcomeは、ランダム化を受け, 尚且つ モルヌピラビルorプラセボを少なくとも1回以上投与された参加者全員から構成されるsafety population評価された。

3) Secondary efficacy end point

 "WHO 11-point Clinical Progression Scale", 及び 患者が自己申告したCOVID-19の症候に基づいて、29日までの症状が評価された。

 

統計学的解析

 モルヌピラビルとプラセボを比較する仮説による評価は、primary end pointに合致する参加者の割合の差([モルヌピラビル群の割合] - [プラセボ群の割合])により評価した。

 事前に設定した中間解析は、1,550名の参加者の50%が29日目までフォローされた時点で行うことが計画された。この解析は、primary end pointに基づいて行われた中間解析の際には、早期の有効性を証明するのにone-sided P値<0.0092が必要だった。

 

 

(3) Result

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Fig. 1: ランダム化 及び 29日目までの参加者の流れ

 中間解析には775名が含まれた。最終的な全ランダム化解析("all-randomized analysis")サンプルには合計1,433名が含まれた(Fig. 1)。性別以外のbaselineの人口統計学的・臨床的特徴は、中間解析, 及び 全ランダム化解析において両群で概ね同等だった。女性は介入群により多くランダムに割り振られ, この不均衡は全ランダム化サンプルよりも中間解析サンプルで大きかった

  • COVID-19重症度:  44.5%が中等症
  • 最も多いCOVID-19重症化危険因子:  肥満: 73.7%, 60歳超: 17.2%, 糖尿病: 15.9%
  • BaselineでSARS-CoV-2 nucleocapsid抗体(=直近 or 昔の感染を示す):  19.8%で陽性

Baselineのウイルス配列情報が不明であった参加者は、中間解析サンプルで25.9%, 全ランダム化サンプルで44.7%だった。ランダム化を受けて, 尚且つ 配列情報が分かっている参加者において最も多いSARS-CoV-2変異株は、デルタ株: 58.1%, ミュー株: 20.5%, ガンマ株: 10.7%だった。参加者のほぼ全員がmodified intention-to-treat  populationに含まれた(Fig. 1)

 Modified intention-to-treat populationにおける29日目時点での入院or死亡した人の割合は、

  • 介入群:  7.3%(28名/385名)
  • 対照群:  14.1%(53名/377名)
  • 治療の差:  6.8 percentage point(95%信頼区間[CI; confidence interval] -11.3~-2.4; P=0.001)

であり、中間解析の時点で、事前に設定した優越性の基準を満たした全ランダム化・modified intention-to-treat populationにおける29日目までの入院or死亡のリスクは、

  • 介入群:  6.8%(48名/709名)
  • 対照群:  9.7%(68名/699名)
  • リスク差:  3.0 percentage point(95%CI -5.9~-0.1)

であり、介入群(=モルヌピラビル投与群)でリスクが低かった。性別により調整したpost hoc analysisでも、primary analysisに矛盾しない結果が出た。時間-イベント解析の結果もprimary analysisの結果に矛盾しなかった; 29日目までの入院or死亡率は、プラセボと比べてモルヌピラビルで約31%低かった(hazard ratio: 0.69; 95%CI 0.48~1.01) (Fig. 2)

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Fig. 2: Modified intention-to-treat populationにおける、入院or死亡率に関する時間-イベント解析

死亡例は、

  • 介入群:  1名(29日間の死亡率: 0.1%)
  • 対照群:  9名(29日間の死亡率:  1.3%)

であり、死亡リスクはプラセボよりもモルヌピラビルで89%(95%CI 14~99)低かった。大半のsubgroupにおいて入院or死亡した参加者の割合はプラセボよりもモルヌピラビルで低かったものの、関連する信頼区間は、こうした効果の程度に顕著な不確定性を示している(Fig. 3)29日目までの入院 or 死亡リスクの差に関する点推定がモルヌピラビルよりもプラセボを優位とするものは、

  • BaselineでSARS-CoV-2 nucleocapsid抗体陽性だった患者
  • Baselineで糖尿病ありの患者
  • Baselineのウイルス量が少量だった患者
  • アジア系, 黒人, Native Amarican, or 黒人・Native American・白人の混血の患者
  • アジア太平洋地域で参加登録した患者

だった; 特にこれらsubgroupのうちいくつかはサンプルサイズが小さいため、95%CIは全て0を含んでおり, 範囲が広いものも複数あった。

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Fig. 3: Subgroup(modified intention-to-treat population中のもの)別の入院 or 死亡の発生率

 WHO Clinical Progression Scaleを基にすると、5日目までに改善を示した参加者の割合は対照群よりも介入群で多かった

 

 有害事象が1個以上発症した参加者の割合は2群間で同等だった。

  • 介入群:  30.40%
  • 対照群:  33.0%

治療プラセボ或いはモルヌピラビル)内容に関連していると考えられた有害事象の割合も同等だった。

  • 介入群:  8.0%
  • 対照群:  8.4%

有害事象による死亡はいずれも、治療内容に関係しているとは考えられなかった有害事象による死亡は、対照群と比べて介入群で少なかった

 最も多く報告された有害事象は、

  • COVID-19肺炎介入群: 6.3%, 対照群: 9.6%
  • 下痢介入群: 2.3%, 対照群: 3.0%
  • 細菌性肺炎介入群: 2.0%, 対照群: 1.6%

であり、COVID-19悪化介入群の7.9%, 対照群の9.8%で報告された。治療内容に関連している有害事象で最も多く報告されたものは、

  • 下痢介入群: 1.7%, 対照群: 2.1%
  • 吐き気介入群: 1.4%, 対照群: 0.7%
  • めまい介入群: 1.0%, 対照群: 0.7%

だった。

 

 

(4) Discussion

 MOVe-OUTの第3相臨床試験由来のデータは、発症から5日以内に開始したモルヌピラビルが29日目までの入院 or 死亡リスクを減らすことを減らすことを示した同様の集団へのモノクローナル抗体両方を評価した臨床試験では、プラセボ群における入院or死亡の発生率は約3~7%と報告されている。それに対し、MOVe-OUT第3相試験での発生率は中間解析で14%, 全ランダム化解析で10%であり、MOVe-OUTの参加者は病勢進行のリスクが高かったことが示された29日目の入院 or 死亡率は、プラセボよりもモルヌピラビルで中間解析で6.8%, 全ランダム化解析で3.0%低く、こうした改善は改善, 医療システム, 公衆衛生にとって有意義である可能性があるモルヌピラビル療法の有効性は、デルタ株・ガンマ株・ミュー株感染者を含む多くのsubgroupで一致していたSARS-CoV-2既感染の証拠がある患者, baselineのウイルス量が少ない患者, 糖尿病患者を含む複数のsubgroupで、モルヌピラビルはプラセボよりも良好な転帰を示さなかった; 全例で推定リスク差の95%信頼区間は0を含んでいた。Secondary end pointも、モルヌピラビルの効果がプラセボを上回っていることを示した。モルヌピラビルに関する安全上の懸念は認められず, また検査で臨床的に意味のある以上のパターンの証拠も無かった

 中間解析と比べると、治療の差の点推定はランダム化された参加者全員を対象とした解析で低値だった。中間解析サンプルと比較して、全ランダム化サンプルではモルヌピラビル群の入院or死亡率は同等であるが, プラセボ群では低下していたこうした差の原因は不明だが、解析サンプル間の不均衡, COVID-19パンデミックの疫学の変化, 参加登録した参加者間の地域的多様性といった因子が寄与した可能性がある。

YouTubeチャンネルを更新しました。

 こんばんは。現役救急医です。最近またブログ(とYouTube)の更新が止まりがちです。仕事が忙しいのはもちろんのこと, ネタもすぐには浮かばないし, 詳細は言えませんがプライベートとキャリアの両立に関する悩みがここ最近益々増えてしまい、気分的にpositiveな方向に行けませんでした。

 ですが最近、Twitter上で何やら医学部医学科入試の『地域枠』に関して、特に医療従事者がガヤガヤと騒がしかったので、私も少々思うことがあり、遂にブログとYouTubeの更新を決意した訳です。

youtu.be

 今の日本の医療には、急性期病院の集約化, 負担が大きく、なり手も少ない部署・診療科の待遇の見直し, 医師に集中する権限・業務の分散, 急性期病院の入院期間の短縮etc.と、まだまだ未解決の課題が多く残されています。ぶっちゃけ、『医療崩壊』が叫ばれ始めた2000年代初頭頃に見直しておけば良かったものを、現在に至るまで解決せずに引きずってきたものばかりです。そして、解決を先送りにした尻拭いを若者にさせようという訳です。なんと馬鹿げた話なのでしょう。現場の医療従事者 - 特に若手スタッフ -や、医学生らはもっと怒って良いと思います。