今日はまた、COVID-19ベクターワクチン接種後の血小板減少・血栓症(ワクチン起因性自己免疫血栓血小板減少症。vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia; VITT)に関して記した論文を紹介します。元ネタは今年8/6に発表された"Cerebral venous thrombosis after vaccination against COVID-19 in the UK: a multicentre cohort study."(Perry R., Tamborska A. et al., Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01608-1 )です。
長くて難しい記述も多い論文なので、あちこち飛ばしたり, 意訳したりして、重要そうな部分だけ強調しています。
(1) Indroduction
アストラゼネカ製のChAdOx1ワクチン（アデノウイルスベクターワクチン）接種開始後、ノルウェーでは脳静脈洞血栓症を伴うVITT症例4件が報告された。Johnson & Johnson製のAd26.COV2.Sワクチン（アデノウイルスベクターワクチン）でも同様の有害事象が報告されている。mRNAワクチンでも血小板減少の報告はあるものの、血栓症ではなく寧ろ紫斑と粘膜出血を伴うものだった。
この研究では、VITTによる脳静脈血栓症患者の大規模コホートの臨床的特徴, 検査結果, 画像所見, 転帰を記述し、VITT以外の脳静脈洞血栓症の患者, 及び "Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis(ISCVT)"コホート（国際的な研究）の患者634名由来のhistorical dataと比較した。
(2) Method
医師は、コロナワクチン接種後に脳静脈洞血栓症を発症した患者を全例報告するように勧告されていた。医師はこうした症例を英国医薬品・医療機器規制庁(medicine and Healthcare products Regulatory Agency; MHRA), 英国血液学専門家パネル, 及び イングランド公衆衛生局(Public Health England)へ報告した。今回の症例の大半はこれ由来のデータである。
この論文では、
- 入院中の血小板数最低値<150x10^9/L
- D-dimer最高値>2,000 μg/L
の2項目を満たす場合に脳静脈洞血栓症がVITT関連であると定義した（以下、"starting criteria"と呼ぶ）。グループ間比較に移行する前に、最低血小板数とD-dimer最高値の度数分布を調べた。
その後、VITT関連脳静脈洞血栓症の患者の特徴と, starting criteriaを満たさない脳静脈洞血栓症の患者の特徴を比較した。
(3) Result
2021年4/1~5/20の間に、英国全土の43病院から99名の患者データを受理し, うち4名が画像上脳静脈血栓症の証拠がなかった為除外された。95名中83名(87%)で、脳静脈洞血栓症の診断にCT venographyを用いていた。
この研究に含まれた集団を血小板数とD-dimer値によりVITTグループと非VITTグループに分類し, 抗血小板第4因子(platelet factor 4; PF4)抗体の検査結果次第で分類した。
「血小板数<150x10^9/Lで, 検査すると抗PF4抗体が陽性となる傾向がある明確な患者のsubgroupが存在する」という仮説を支持するevidenceが認められた(Figure 2A)。なお血小板数最低値が158x10^9/Lだが, 2回のELISA検査で抗PF4抗体陽性だった患者が1名いた('patient B')。
血小板数最低値で血小板減少症と判断された75名中、7名はELISA検査で抗PF4抗体陰性だった。このうち2名('patient E'と'F')は血小板減少症, D-dimer最高値>2,000 μg/Lがstarting criteriaを満たした。
D-dimer最高値のヒストグラムを、対数目盛を用いて描いた(Figure 2B)。分布は二峰性だった。この分布により、VITT関連脳静脈血栓症の診断基準にD-dimer 2,000 μg/Lという閾値を用いることが支持された。
ワクチン接種から脳静脈血栓症発症までの期間中央値はVITT患者では9日, 非VITT患者では11日だった。
VITT関連脳静脈血栓症患者の年齢分布は、45歳以上で急激な症例数上昇を示した。この研究に含まれる患者は皆2021年4/30以前にワクチンを接種され, 45歳以上の英国市民の大半がこの時期までにワクチン接種を受けていた。
VITT関連脳静脈血栓症の患者70名と、ワクチン接種後に非VITT脳静脈血栓症を発症した25名・ISCVTコホートの患者624名を比較した。VITTでない患者と比べてVITT患者は有意に若かった。VITT関連脳静脈血栓症の症例70名全員がChAdOx1ワクチン接種後に発症している一方、非VITT脳静脈血栓症患者25名中21名(85%)が接種後に発症していた。
VITT関連脳静脈血栓症の患者は、非VITT患者と比べると入院時のフィブリノゲン値が低かったが、両者の中央値は正常範囲だった。ELISA法で抗PF4抗体検査を受けたVITT患者58名のうち56名(97%)が陽性だった; 陰性となった2名は'patient E'と'F'であった。抗PF4抗体陽性となった2名は現行のVITT診断基準ではVITTでないと分類され、1名は血小板が150x10^9/Lを下回らず('patient B'), もう1名はD-dimerが2,000 μg/Lを上回らなかった('patient C')。
非VITTグループ(中央値 2)と比較して、VITTグループ(中央値 3)では初回の画像検査における静脈洞内の血栓数が多かった(p=0.041)。入院時の画像で複数の静脈梗塞を有する可能性は、非VITT患者よりもVITT患者で高かった。
- VITT患者: 70名中10名(14%)
- 非VITT患者: 0名中25名
- p=0.046
また同じく入院時の画像で複数の頭蓋内出血を有する可能性は、非VITT患者よりVITT患者で高かった。
- VITT患者: 23名/70名(33%)
- 非VITT患者: 2名/25名
- p=0.045
70名のVITT関連脳静脈血栓症の患者中、31名(44%)で頭蓋外静脈血栓 ないし 動脈血栓 または その両方を認め、特に肺動脈塞栓症と門脈血栓症が多かった。一方で、非VITT患者25名で頭蓋外静脈血栓を認めたのは1名のみ(4%)だった。この患者は肺動脈塞栓症・門脈血栓症・脳静脈血栓症を認め, 血小板数57x10^9/mLだった('patient D')。Patient DのD-dimer最高値は822 μg/LだったためVITTでないと判断されたが、この患者はVITTとして治療された。
非VITT患者とVITT患者(Figure 3A), ISCVTコホートとVITT患者(Figure 3B)の退院時のADL・状態を比較した。
- 死亡 or 他者の介護に依存: VITT関連脳静脈血栓症患者; 33名/70名(47%) vs 非VITT患者; 4名/25名(16%)。VITT患者の方が多かった(p=0.0061)。
- 入院中に死亡: VITT関連脳静脈血栓症グループ; 20/70名(29%) vs 非VITTグループ; 1/25名(4%)。VITT患者の方で多かった(p=0.011)。
退院時に死亡 or 他者の介護に依存しているVITT患者の比率は、非ヘパリン非経口抗凝固薬を投与された患者の方が、そうでない患者よりも有意に低かった。
- 非ヘパリン非経口抗凝固薬投与を受けた患者: 18/50名(36%)
- そうでない患者: 15/20名(75%)
- p=0,0016
同様に、退院時死亡or他者の介護に依存しているVITT患者の比率は、免疫グロブリンを静注された患者の方が、そうでない患者よりも有意に低かった。
- 免疫グロブリンを投与された患者: 29/48名(60%)
- そうでない患者: 11/15名(73%)
- p=0.022
(4) Discussion
VITT患者と非VITT患者の比率は2.8:1であり、この研究の非VITT症例の大半or前例がワクチンと関係していない可能性, 及び VITT症例を報告するに当たって有意なバイアスが無かったこと が示唆される。
先述のpatient Bの事例もあることから、この研究でVITT関連脳静脈血栓症の診断基準に血小板数<150x10^9/Lの閾値を用いることは欠点だった可能性がある。血小板減少はVITTの特徴と考えられるものの、この厳しい閾値を用いることでVITT患者を除外してしまうriskがある。加えて、上記patient CとDの事例からもわかるように、D-dimer>2,000 μg/Lという基準は不適切だった可能性がある。
血小板最低値とD-dimer最高値をVITT関連脳静脈血栓症診断に用いることを除くと、抗PF-4抗体, フィブリノゲン, 頭蓋外静脈血栓が診断と有意に関連していた。今回の研究では、抗PF4抗体が陽性だが現行のVITT診断基準でVITTを否定された患者が2名(patient BとC)居たことから、抗PF4抗体検査の特異性はおそらく過小評価されていたのだろう。しかしpatient EとFはVITTの証拠が揃っていたのに抗PF4抗体が陰性だったので、VITT確定例の否定にELISA法を用いるべきでないことが示唆された。
これらの観察結果により、次のようなVITT関連脳静脈血栓症の新診断基準を提案するに至った。
※VITT関連脳静脈血栓症の診断基準
1) 確定診断
- ワクチン接種後の脳静脈血栓症: コロナワクチン接種後28日以内に、症状と画像で脳静脈血栓症を証明
- 血小板減少: 血小板数最低値<150x10^9/L, または baselineからの血小板減少が<50%
- 抗PF4抗体陽性: ELISA法 または 機能的アッセイで検出
2) VITTが"probable"
3) VITTが"possible"
- ワクチン接種後の脳静脈血栓症
- 血小板減少 または 抗PF4抗体陽性のいずれか
コロナワクチン接種後に脳静脈血栓症を発症し, 入院時血小板数<150x10^9/Lである患者に抗PF4抗体を用いるべきではない。この方法ではVITT患者を見逃すriskがある。
抗凝固療法と免疫グロブリン静注が予後改善と関連していたが、状態不良の患者の大半はこうした治療が開始される前に死亡していた可能性があり, バイアスとなった可能性もあるので、この知見の解釈は困難である。同様にして、減圧頭蓋骨切除術と予後不良の関連性は、最重症の脳静脈血栓症の患者へ侵襲的治療が選択されたことを反映しているのかもしれない。しかし、VITT関連脳静脈血栓症に対する減圧頭蓋骨切除術後の死亡率は54%で、通常の脳静脈血栓症に対する減圧頭蓋骨切除術後死亡率16%より高い。
血小板輸血とVITT関連脳静脈血栓症の予後不良の関係性は、VITT患者に対する血小板輸血の安全性への懸念を支持するものだが、この知見の解釈は困難である; 血小板輸血が行われた25名の患者中16名は、開頭手術の際に必要だった為に施行したのだ。
