ブログ更新間隔が空いてしまいました。どうもすみません。最近色々忙しかったのですが、ごく最近、気になる論文を見つけたので紹介します。2021年9/1にLancet Respiratory Medicineというジャーナルに発表された論文(https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00331-3 )を和訳してまとめてみました。
(1) Introduction
バリシチニブは選択的Janus kinase(JAK1, JAK2)抑制薬であり、自己免疫疾患患者の治療に使用する。この薬剤は2020年2月に、人工知能によって、COVID-19治療に関して潜在的に可能性がある手段として同定された。
'ACTT-2'という臨床試験で、バリシチニブとレムデシビルの併用療法は、回復までの期間短縮という点ではレムデシビル単独療法にまさっており, 有害事象減少と関連していたものの、両治療群間では28日後死亡率に有意差が無かったことが示された。
COV-BARRIER臨床試験は、標準的治療とバリシチニブ併用療法の有効性・安全性を評価する為に設計され, 60日目までの死亡率を評価した。
(2) Method
① Study Design
COV-BARRIERは多施設・ランダム化・二重盲検化・プラセボコントロールの第3相臨床試験である。アジア, 欧州, 北米, 南米の12ヶ国から101施設が参加していた。
参加者はバリシチニブ治療群とプラセボ治療群の1:1へ割り振られ、重症度や年齢, 地域, ステロイド投与有無によって階層化された。
Baselineで酸素補助を行っていない人で病勢進行の可能性が無いと示すACTT-2結果が判明した後、COV-BARRIERのprotcolは2020年10/20に、baselineで酸素補助が必要である参加者に参加登録を限定するように修正された。
② PICO
1. Patient Selection
全てを満たす参加者が参加登録可能とされた。他方、
のいずれかに該当した人は除外された。
2. Intervention: バリシチニブを、腎機能正常であれば 4 mg/day, 30≦eGFR<60なら2 mg/dayを経口投与。退院 or 14日経過まで継続。
3. Comparison: プラセボを経口投与。投与期間は上記に同じ。
4. Outcome: 患者転帰は以下のような項目で評価した。
1) Primary endpointの構成要素は、28日目までの
- National Institute of Allergy and Infectious Disease Ordinal Scale(NIAID-OS)6点（高流量酸素 or NPPV使用）への進行
- NIAID-OS 7点（人工呼吸器 or ECMO使用）への進行
- IIAID-OS 8点（死亡）への進行
のいずれかであった。
2) Key secondary endpoint: 28日目までのあらゆる原因による死亡率
3) Key secondary outcome: 以下の項目を含む。
- あらゆる原因による死亡率
- 第4, 7, 10, 14日目において、NIAID-OS 1点以上の改善 or 退院した参加者の割合
- 第4, 7, 10, 14日目に評価した、合計のNIAID-OS改善
- 入院期間
- Baselineと第4, 7, 10, 14日目の間に、SpO2<94%から≧94%へ改善した参加者の割合
4) Exploratory endpoint: 60日目までのあらゆる原因による死亡率
5) 第1~28日目に記録された有害事象
全ての参加者へ、各地域のガイドラインに従ったCOVID-19の標準治療が行われたが、>20 mg/dayのステロイドの、臨床試験参加の前月に連続14日間を超えた投与は許可されなかった（喘息や副腎不全, 慢性閉塞性肺疾患等の併存疾患の治療に必要な場合は容認）。また、全参加者へ静脈血栓症予防療法を行うよう求められた（活動性出血やヘパリン誘発性血栓症等の禁忌に該当した場合は除外）。
ランダム化された全参加者を含む"population 1"と, baselineで酸素補充が必要で, COVID-19治療にステロイド全身投与を受けていなかった参加者からなる"population 2"の2集団に対して、intention-to-treat解析（最初の割り付けのまま解析すること）を行った。
(3) Result
2020年6/11~2021/1/15の間に1,630名がscreeningを受け、1525名がバリシチニブ群（標準治療にバリシチニブ併用; 764名）, プラセボ群（標準治療にプラセボ併用; 761名）へランダムに割り振られた。このうち予定された薬剤を投与されなかったり, フォローアップから外れた人が安全性解析から除外され、1,502名が残った（うち1,248名[83.1%]が28日の治療期間を終えた。254名[16.9%]が臨床試験期間中に治療を中断し、その中で159名[62.6%]が死亡していた）(Figure 1)。
参加者の平均年齢は57.6歳で、男性の参加者は963名(63.1%)だった。参加者の国籍の内訳は、
- ブラジル: 337名(22.1%)
- 米国: 320名(21.0%)
- メキシコ: 281名(18.4%)
- アルゼンチン: 208名(13.6%)
- その他: 欧州諸国やインド, 日本, 韓国, ロシア
だった。
データが入手可能だった1,518名のうち、1,265名(83.3%)が参加登録の少なくとも7日前から症状があった。BaselineのNIAD-OS点数は、
- 4点: 186名(12.3%)
- 5点: 962名(63.4%)
- 6点: 370名(24.4%)
だった。1,204名(79.3%)がbaselineでステロイド全身投与を受けており, 287名(18.9%)がレムデシビル投与を受けていた（うち263名[91.6%]がステロイド投与を受けていた）。
Population 1でprimary endpointへ症状が進行した患者の割合は、
- バリシチニブ群: 27.8%
- プラセボ群: 20.5%
- Odds ratio(OR): 0.85 (95%CI 0.67~1.08, p=0.18)
- 絶対的riskの差: -2.7 percentage point(95%CI -7.3~1.9)
だった。
またpopulation 1では、28日目までに162名が死亡（バリシチニブ群; 62/764名[8%] vs プラセボ群; 100/761名[13%]）し, 28日目の死亡率はバリシチニブ群でプラセボ群よりも38%低く（hazard ratio[HR] 0.57; 95%CI 0.41~0.78, p=0.0018）（Figure 2A, 3）, 絶対的risk差は-5.0 percentaige pointだった。
Population 2でprimary endpointへ進行した患者の割合は、
- バリシチニブ群: 28.9%
- プラセボ群: 27.1%
- OR: 1.12 (95%CI 0.58~2.16, p=0.73)
だった。
またpopulation 2における28日目の死亡率は、バリシチニブ群で5%(5/96名), プラセボ群で15%(16/109名)であり, 65%の相対的減少と等しかった（HR 0.31; 95%CI 0.11~0.88; p=0.030）（Figure 2B, 3)。
第28~60日目の間に、更に33名の死亡が全集団で発生した。60日目死亡率もプラセボ群(116/764名[15%])よりバリシチニブ群(79/764名[10%])で有意に低かった（HR 0.62; 95%CI 0.47~0.83; p=0.0050; Figure 2G)。絶対的risk差は-4.9 percentage pointであり、28日目死亡率と一致した。Population 2でも、プラセボ群(19/108名[18%])と比較してバリシチニブ群(5/96名[5%])と、60日目までの死亡率が減少していた（HR 0.27; 95%CI 0.10~0.75; p=0.0080)。
Figure 2Hは、28日目までの各NIAID-OSカテゴリーの参加者の分布を示す。28日目までに両群の大半が改善（NIAID-OS 1~3点）した。28日目までに死亡した参加者は、プラセボ群よりバリシチニブ群で少なかった。
Population 1において、28日目までの死亡率の解析を行った。
- BaselineのNIAID-OSが4~5点の患者の死亡率: プラセボ群と比べ、バリシチニブ群で減少が見られた（有意ではない）（Figure 2C, 3）。
- Baseline NIAID-OSが6点の患者の死亡率: プラセボ群よりもバリシチニブ群で有意に低かった（Figure 2D, 3）。
- Baselineでステロイド全身投与を受けていた患者(Figure 2E, 3), baselineでステロイド投与を受けていなかった患者(Figure 2F, 3), もしくは baselineでレムデシビル投与を受けていなかった患者(Figure 3)の死亡率: バリシチニブは死亡率の有意な減少と関連していた。
- Baselineでレムデシビル治療を受けていた287名の死亡率: 死亡率減少が認められた（有意ではない）。
- 他に、患者年齢<65歳や欧州・米国以外の患者でも、バリシチニブと関連した28日目死亡率の有意な減少が見られた。
Population 2では、
- BaselineのNIAID-OS 5点の参加者の28日目死亡率: プラセボ群(8/88名[9%])よりバリシチニブ群(4/79名[5%])で低かった（有意ではない）(HR 0.45; 95%CO 0.13~1.54; p=0.31)
- BaselineのNIAID-OS 6点の参加者の28日目死亡率: プラセボ群(8/21名[38%])よりバリシチニブ群(1/17名[6%])で有意に低かった(HR 0.20; 95%CI 0.02~1.62; p=0.040)
60日目死亡率のsubgroup解析については、
- BaseilineのNIAID-OS 5点の参加者: バリシチニブによる減少は有意でなかった。
- BaselineのNIAID-OS 6点の参加者: バリシチニブによる減少は有意だった。
- Baselineでステロイド全身投与を受けていた参加者と, そうでない参加者: プラセボ群と比較して、バリシチニブによる有意な減少が見られた。
治療中に出現した有害事象が1個以上認められたのは、バリシチニブ群; 334/750名(45%), プラセボ群; 334/752名(44%)だった。重篤な有害事象はバリシチニブ群; 110名(15%), プラセボ群; 135名(18%)だった。有害事象を原因とする死亡の頻度は、プラセボ(31名[4%])よりバリシチニブ(12名[2%])で少なかった。重症感染症はバリシチニブ群; 64名(9%), プラセボ群; 74名(10%)だった。Baselineでステロイドを投与されていた患者の中では、両群間で重症感染症の頻度は類似していた（バリシチニブ群; 58/605名[10%] vs プラセボ群; 63/590名[11%]）。静脈血栓症（バリシチニブ群; 3% vs プラセボ群; 3%）と, 重症な心血管系有害事象（バリシチニブ群; 1% vs プラセボ群; 1%）の分布は両群間で類似しており, 消化管穿孔の報告はなかった。
(4) Discussion
バリシチニブと標準的治療の併用は、プラセボと標準的治療の併用と比較すると、酸素補助増加ないし死亡への進行を有意に減少させなかった。しかしバリシチニブ治療を受けた参加者では28日目死亡率と60日目死亡率の絶対的riskの減少が見られた。
有害事象, 感染症, 静脈血栓症の頻度はバリシチニブ・プラセボ両群で類似しており、新規の安全性に関する懸念は見られなかった。バリシチニブは、短期間の使用においては、静脈血栓症増加と関連していなかった。また、バリシチニブの標準的治療との併用は感染症増加と関連していなかった。
COV-BARRIER studyの期間中、COVID-19治療の標準は大幅に変化し, ステロイド使用が含まれるようになった（臨床試験でデキサメタゾン使用が死亡率減少と関連していることが判明）。また抗IL-6受容体抗体のトシリズマブも死亡率の相対的risk減少と関連していることが臨床試験で判明したが、ステロイド不使用ではその効果が維持されていなかった。COV-BARRIERは、バリシチニブと標準的治療の併用には、プラセボと比較して28日目死亡率の38.2%の相対的減少があることを示した。死亡率減少は、baselineで酸素投与を受けている・ステロイドorデキサメタゾン投与を受けていない患者でも見られた。
COVID-19標準治療の発展と, 地域ごとに治療方針が異なることを考慮すると、COV-BARRIER参加登録のtimelineも関係している。COVID-19入院患者に対する臨床試験において、あらゆる死因による死亡率は最も関係性があるoutcomeであり, プラセボと標準的治療と比較して、バリシチニブと標準的治療の併用は、特に高流量酸素 or NPPVを使用している患者で顕著な死亡率減少を示した。
