Covid-19患者におけるレムデジビルvsプラセボのランダム化二重盲検コントロール研究

　今日は2020年10/9にアップデートされた論文（preliminary versionは5/22に発表）"Remidesivir for the treatment of Covid-19 - Final Report"(Biegel JH, Tomashek KM. el al, N Engl J Med)を紹介します。

(1) Introduction

　"First Stage of the Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1)"は第3相のランダム化二重盲検化プラセボコントロール研究である。この論文は完全なfollow-upが完了したことによる、予備報告（preliminary report）に対するアップデートである。

(2) Method

① Patients

　ACTT-1は2020年2/21~4/19の間実施され、60箇所の研究施設（trial site）及び13箇所のsubstite（内訳: 米国 45, デンマーク 8, 英国 5, ギリシャ 4, 独 3, 韓国 2, メキシコ 2, 西 2, 日本1, シンガポール 1)が参加した。ACTT-1に登録可能な患者はレムデジビル群:プラセボ群＝1:1の比でランダムに割り振られ、施設・登録時の重症度によって階層化された。

② Intervention & comparison

　レムデジビルは１日目に200mgをIV, 2日目から10日目or退院・死亡までの間は100mgという形で投与された（プラセボも同様にして投与）。患者には、研究に参加している病院の標準的治療に則った補助的治療も受けていた。ガイドライン等が存在しない場合、Covid-19治療専用の他の試験的な治療法, または 市販薬のoff-labelな投与は1~29日の間禁止された。

③ Outcome

　1~29日の間、入院患者の状態は以下の項目を毎日評価された。

• Eight-category ordinal scale: 

1=入院していない, 活動制限なし

2=入院しておらず活動制限あり・自宅で酸素療法, もしくはその両方

3=入院中・酸素は不要・進行中の治療はもう不要

4=入院中・酸素不要・進行中の治療は必要

5=入院中・酸素が必要

6=入院中・NPPV or 高流量酸素が必要

7=入院中・人工呼吸器 or ECMOを装着

8=死亡

• National Early Wrning Score:  6項目あり、高いほど臨床的なriskが大きい（0~20点）
• あらゆるserious adverse event, 及び Grade3 or 4のadverse event　

　評価されたoutcomeは以下の通り。

1) Primary outcome:  eight-category ordinal scaleのcategory 1, 2, 3いずれかに合う人の、登録1~28日目における改善までの期間

2) Key secondary outcome:  15日目のordinal scale

3) 他のsecondary outcome:

• Baselineのordinal scaleから1~2 categoryに改善するまでの期間
• 3, 5, 8, 11, 15, 22, 29日目のordinal scale
• 退院 もしくは National Early Warning Scoreが2以下になるまでの期間
• １日目〜3, 5, 8, 11, 15, 22, 29日目の間のNational Early Warning Scoreの変化
• 酸素投与, NPPV or 高流量酸素, 人工呼吸器 or ECMO 装着の期間（29日目まで）
• 同上の開始, 及び装着していた期間
• 29日目までの入院期間
• 登録後14, 18日目の死亡率

4) Secondary safety outcome:

• Grade 3及び4のadverse event
• 研究期間中に発生したserious adverse event or 一時的な投与中止, 経過中の検査データの変化

(3) Result

　1,062人がランダム化され、541人がレムデジビル群, 521人がプラセボ群へ割り振られた(Fig. 1)。ランダム化時には159人(15.0%)が軽症〜中等症, 903人(85.0%)が重症だった。

　レムデジビル群では517人, プラセボ群では508人が29日目までに研究をcomplete, 改善, もしくは死亡した。またランダム化時に軽症〜中等症だった患者のうち54人が重症化したことで軽症〜中等症が105人, 重症が957人になっていた。またas-treated patientには、割り当てられた治療を受けた患者1,048人が含まれている。

　この研究に参加した患者の平均年齢は58.9歳で、64.4%が男性であった(Table 1)。また登録時に並存疾患が1つあった患者は25.9%, ２つ以上あった患者は54.5%だった（並存疾患内訳: 高血圧 50.2%, 肥満 44.8%, 2型糖尿病 30.3%）。

　発症からランダム化までの期間の中央値は9日間（interquartile range 6~12)。373人（as-treated population 1,048人の35.6%）がヒドロキシクロロキン, 243人（同23.0%)がグルココルチコイドによる治療を受けていた。

① Primary outcome

　

　レムデジビル群は、プラセボ群よりも改善までの期間が短かった（中央値 10日 vs 15日; rate ratio for recovery 1.29; 95%CI 1.12~1.49; P<0.001) (Fig. 2, Table 2)。重症患者に関しては改善までの期間の中央値が11日 vs 18日(rate ratio for recovery 1.31; 95%CI 1.18~1.79)であった。Baselineのordinal scoreが5だった患者はrate ratio for recoveryが最大であり（1.45; 95%CI 1.18~1.79）, 同score 4及び6だった患者ではそれぞれ1.29（95%CI 0.91~1.83）, 1.09（95%CI 0.76~1.57)であった。全体への効果を評価する為にbaselineのordinal scoreを共変量にして調整した分析を行ったところ、これも似たような治療効果推計を出した（rate ratio for recovery 1.26; 95%CI 1.09~1.46)。発症後最初の10日間にランダム化した患者のrate ratio for recoveryは1.37（95%CI 1.14~1.64)である一方、発症後10日を超えてからランダム化した患者のrate ratio for recoveryは1.20（95%CI 0.94~1.52）だった（Fig. 3）。

② Key secondary outcome

　Ordinal scale scor改善のoddsはプラセボ群よりも、レムデジビル群で高かった（odds ratio for improvement 1.5; 95%CI 1.2~1.9） (Table 2)。

③ Mortality

　15日目までのKaplan-Meier推定による死亡率は、レムデジビル群 6.7%, プラセボ群 11.9%であった（hazard ratio 0.55; 95% CI 0.36~0.83)。29日目にもなると、レムデジビル群で11.4%, プラセボ群で15.2%となった（hazaer ratio 0.73; 95%CI 0.52~1.03)。グループ間の死亡率はbaselineの重症度によって変動が見られ（Table 2）、baselineのordinal scaleが5の患者グループで最も大きい違いが見られた（hazard ratio 0.30; 95%CI 0.14~0.64）。

④ 他のsecondary outcome

　Ordinal scaleがbaselineよりも1~2category改善した期間は、プラセボ群よりもレムデジビル群で短かった（1 categoryの改善: 中央値 7日 vs 9日; rate ratio 1.23; 95%CI 1.08~1.41, 2 categoryの改善: 中央値 11日 vs 14日; rate ratio 1.29; 95%CI 1.12~1.48） (Table 3）。また、退院 or National Eary Warning Scoreが2点以下へ改善するまでの期間は、プラセボ群よりレムデジビル群で短かった（中央値 8日 vs 12日; hazard ratio 1.27; 95%CI 1.10~1.46）。加えて、最初の入院期間はレムデジビル群の中央値12日に対しプラセボ群の中央値17日でありプラセボが長かった。

　登録時に酸素投与を受けていた913人中では、プラセボ群に比べてレムデジビル群で酸素投与期間が短かった（中央値 13日 vs 21日）。登録時に酸素投与を受けていなかった患者における酸素投与に関しては、プラセボ群（44%; 95%CI 33~57)と比較してレムデジビル群（36%; 95%CI 26~47）で低かった。登録時にNPPV or 高流量酸素を着けていた193人においては、これらの装置を使用していた期間の中央値はレムデジビル群・プラセボ群の双方で6日だった。BaselineでNPPV, 高流量酸素, 人工呼吸器 or ECMOを装着していなかった573人において、NPPV, 高流量酸素装着の新規発生は、レムデジビル群よりもプラセボ群で多かった（17%[95%CI 13~22] vs 24%[955CI 19~30]）。登録時に人工呼吸器 or ECMOを着けていた285人においては、プラセボ群よりもレムデジビル群において、これらの治療を受ける日数が少なかった（中央値 17日 vs 20日）。また登録時に人工呼吸器 or ECMOを着けていなかった766人における新たな人工呼吸器 or ECMOの使用は、プラセボ群に比べてレムデジビル群で低かった（13%[95%CI 10~17] vs 23%[95%CI 19~27]） （Table 3）。

⑤ Safety outcome

　As-treated populationにおいて、レムデジビル群532人中131人（24.6 %）, プラセボ群516人中163人（31.6%）でserious adverse eventが発生した。呼吸不全のadverse eventはレムデジビル群で47件（患者の8.8%）, プラセボ群で80件（患者の15.5%）発生した。

　29日以前に発生したGrade 3 or 4のadverse eventは、レムデジビル群273人（51.3%）, プラセボ群295人（57.2%）で発生した。全患者の少なくとも5%において生じたnonserious adverse eventのうち最も多く見られたのは糸球体濾過率低下, ヘモグロビン低下, リンパ球数減少, 呼吸不全, 貧血, 発熱, 高血糖, 血中クレアチニン濃度増加, 血糖上昇であった。

⑥ Crossover

 Data and safety monitoring boardがスポンサーへ予備の一次分析報告を提出するよう勧告した後、合計51人の患者（研究への全登録者の4.8%） - レムデジビル群16人（3.0%）, プラセボ群35人（6.7%） - は盲検化されていなかった; プラセボ群で盲検化されていない人のうち26人（74.5%)がレムデジビルを投与されていた。盲検化及びcrossoverを評価したsensitivity analysesも、一時分析と類似した結果を示した。

(4) Discussion

　この二重盲検化プラセボコントロール研究は、Covid-19治療において抗ウイルス療法に効果があることを示した。これらを合計した知見は予備報告とも一致する:  入院中のCovid-19患者の治療において、10日間のレムデジビル投与はプラセボに優っている。レムデジビル投与を受けていた患者は、プラセボ群と比べて1. 改善までの時間が短く, 2. 15日目のordinal scale scoreが改善する可能性が高かった。またレムデジビルの治療は1. ordinal scale categoryが1~2点改善する期間の短縮, 2. 退院 or National Early Warning Score2点以下の持続となる期間の短縮, 3. 最初の入院期間の短縮, に繋がった。

　本研究のデータにおいて、1. レムデジビル群において呼吸不全によるserious adverse eventの割合が低いこと, 2. 登録時に酸素投与を受けていなかった患者において新たな酸素投与の発生が少なかったこと, 等が示すように、レムデジビルによる治療がより重症な呼吸器病への進行を止めたことも示唆している。またレムデジビルは、1. 登録時に酸素を投与されていた患者における酸素使用期間の短縮, 2. 登録時に人工呼吸器 or ECMOを装着していた患者におけるこれらの機器の装着期間の短縮, と関連していた。これらの知見をまとめると、レムデジビルは病勢を軽くするだけでなく、このパンデミック下では乏しい医療資源の使用を減らせる可能性がある。グルココルチコイド使用で調整した時、改善のbenefitは持続しており、RECOVERY trialで示されたdexamethasoneの効果がレムデジビルのそれに相乗効果を付加していることを示唆する。

　レムデジビルの効果はbaseline ordinal baselineが5の患者で最も顕著であった。Baseline ordinal scaleが4, 6, 7の患者では信頼区間が広いため、こうした差異はこのcategoryにおけるsample sizeが大きいことによるのかもしれない。しかしinteraction testは、治療効果がより低いordinal score categoryで大きいことを示唆している。なお、これは高いordinal score categoryの患者にレムデジビルが効果が無いことを断言するものではない。Category 7の患者の改善期間中央値は推計できず、これはこうしたsubgroupへのfollow-up期間が短すぎたことによる可能性がある。

　パンデミック早期に、中国で237人が参加した研究では、レムデジビル治療により改善までの期間が短くなることが分かった。但し、その研究では地域内でのアウトブレイク封じ込め措置の性で十分な参加人数を確保できず, sample sizeが小さく, 2:1のランダム化だったためACTT-1よりもpowerが弱く、レムデジビルの臨床的な効果を統計学的有意に示すことが全くできなかった。最近発表された中等症〜重症Covid-19入院患者へのレムデジビルのopen-labelランダム化研究では、5日間レムデジビルを投与された患者は標準治療群に比べて臨床的改善のoddsが高かったものの、10日間レムデジビル投与群ではこの効果が見られなかった。これらの研究は、レムデジビルの効果についてACTT-1の知見を支持するものだと考えられる。しかし、ACTT-1は大規模, 盲検化, 患者登録数が十分である。

　研究期間中、ACTT-1のprimary outcomeは「15日目のeight-category ordinal scale」の比較から「29日目のeight-category ordinal scale」の比較へ変更された。2020年2月にACTT-1が設計された時、Covid-19の自然経過はほとんど知られていなかった。新たに出されたデータは、Covid-19が既知よりも長い経過を辿ることを示唆している。2020年3/22に患者群の振り分けやoutcomeデータを知らない統計学者が修正を提案したが、この時には72人の患者が参加していた。ACTT-1の元のprimary outcomeはkey secondary end pointへ変更となった。

　レムデジビルの予備結果を受けて、米国食品医薬品局は2020年5/1に、Covid-19で入院中の成人・小児患者への同薬剤の緊急使用許可を出した。しかし、レムデジビル投与にも関わらず死亡率が高いため、抗ウイルス薬投与だけでは全ての患者に対して不十分であることは明白だ。現在の戦略は、レムデジビルと免疫調節薬の併用を評価することである。Covid-19患者のoutcome改善の為には、新規の抗ウイルス薬, 免疫調節薬, 或いは他の内因性経路を調整する薬剤を含む多様なアプローチと, これらの薬剤を併用するアプローチが必要である。

Covid-19入院患者におけるdexamethasoneの効果

　今日は久々に論文紹介をします。今年の7/17にオンライン発表された論文"Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report"(The RECOVERY Collaborative Group, N Engl J Med)を自分なりに和訳したものを紹介します。

(1) Introduction

　高病原性トリインフルエンザ, SARS等の重症ウイルス性肺炎では、宿主の免疫応答が臓器不全での病態整理的な変化において重要な役割を担っていると考えられる。重症Covid-19ではCRP, フェリチン, IL-2, IL-6といった炎症マーカーが著明に上昇した一部の患者において、炎症性の臓器障害が起きている可能性がある。

　1件の小規模臨床研究ではメチルプレドニゾロンを投与されたCovid-19患者において臨床的outcomeの改善が報告されているが、大規模なランダム化コントロール試験由来のevidenceの欠如は、Covid-19患者に対するグルココルチコイドの効果に不確定性があることを示している。

　ここでは、controlled, open-label Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy(RECOVERY trial)における、入院中のCovid-19患者でのdexamethasone治療のpreliminary resultを報告する。

(2) Method

　RECOVERY trialは、英国内のNational Health Serviceの施設176箇所へCovid-19のため入院した患者において、可能性がある治療法の効果を評価する為に設計された。Dexamethasone, ヒドロキシクロロキン or ロピナビル-リトナビル投与のためのランダム化は現在止められているが、アジスロマイシン, tocilizumab or 回復者血清を投与するgroupのランダム化は継続している。

　SARS-CoV-2感染が検査にて確定or臨床上疑いで, 尚且つ 試験参加によって相当なriskに曝露される可能性がある既往症が無い入院患者が登録可能であった。

　人口動態的データ, 呼吸補助の程度, 主要な並存疾患等を含むbaseline dateはウェブベースの症例報告フォームで収集した。登録可能で同意が得られた患者は、1. 通常の標準的治療のみor通常の標準的治療へdexamethasone(経口or IV)10日間を併用のいずれかを受ける群, もしくは 2. 試験で評価中の他の治療のうち1つを受ける群へ、2:1の比率で分割された。

Primary outcome:  ランダム化後28日以内のall-cause mortality

Secondary outcome: 

1. 入院後〜退院までの時間

2. ランダム化時に人工呼吸器を装着していなかった患者における、その後の人工呼吸器装着or死亡

他のprespecified clinical outcome: 

• 原因別の死亡
• 腎透析or血液濾過
• 大きな心原性頻脈
• 人工呼吸器装着とその期間

(3) Result

　2020/3/19〜6/8の間にランダム化した11,303人のうち、9,355人がdexamethasone治療可能であった。このうち、6,425人がdexamethasone(2,104人)もしくは通常治療のみ(4,321人)のいずれかを受けることになった(Fig. 1)。

　平均(±SD)年齢は66.1±15.7歳で、36%が女性だった(Table 1)。また分析にて、89%患者においてSARS-CoV-2感染が検査にて確定し, 0.4%が結果待ちだった。ランダム化時には16%の患者が人工呼吸器 or ECMOを装着していた。また60%は酸素投与（NPPVあり・なしいずれも）のみであり, 24%はどれも受けていなかった。

　Primary outcomeのfollow-up情報はランダム化した6,418人(99.9%)で完了していた。Dexamethasone群では最低1回薬剤投与を受けていた。治療期間の中央値は7日(interquartile range 3~10)であった。通常治療群では、8%の患者が治療の一部としてdexamethasoneを投与されていた。Dexamethasone群と通常治療群においてfollow-up期間中のアジスロマイシン投与の割合は類似していた(24% vs 25%)。また、follow-up期間中にヒドロキシクロロキン, ロピナビル-リトナビル, IL-6 antagonist投与を受けた患者は0~3%だった。2020年5/6に英国でレムデシビルが入手できるようになってから、dexamethasone群で3人, 通常治療群で2人に投与された。

① Primary Outcome

　Dexamethasone群における28日目の死亡率は2,104人中482人(22.9%), 通常治療群における28日目の死亡は4,321人中1,119人(25.7%)であり、dexamethasone群で有意に低かった(rate ratio 0.38; 95%CI 0.75~0.93, P<0.001)(Fig. 2A)。ランダム化時の呼吸補助の程度に従ったprespecified analysisでは、人工呼吸器を装着している患者において最大の絶対的かつ比例した効果が見られる傾向があった(Fig. 3)。人工呼吸器を装着している患者（29.3% vs 41.4%; rate ratio 0.64; 95%CI 0.51~0.81）, 及び人工呼吸器は着けていないが酸素投与を受けている患者(23.3% vs 26.2%; rate ratio 0.82; 95%CI 0.72~0.94)において、通常治療群よりもdexamethasone群で死亡発生が低かった(Fig. 2B, 2C)。しかしランダム化時に呼吸補助を受けていない患者において、dexamethasoneの効果は明らかでなかった(17.8% vs 14.0%; rate ratio 1.19; 95%CI 0.91~1.55) (Fig. 2D)。

　ランダム化時に人工呼吸器を付けていた患者は、そうでない患者と比べ平均で10歳以上若かった上, ランダム化前の症状も7日間長かった(Table 1)。人工呼吸器を着けている患者において、dexamethasoneしようと関連した28日後の死亡の年齢調整絶対的減少は12.3 percentage point(95%CI 6.3~17.6)であり、酸素投与のみの患者でのそれは4.2 percentage point(95%CI 1.4~6.7)だった。

　症状期間が長かった患者は、dexamethasone治療に反応するmortality benefitが大きかった。Dexamethasone治療は、7日を超えて症状のある患者において28日後の死亡の減少と関連があったが、より症状期間が短い人ではそうでなかった。

② Secondary Outcome

　Dexamethasone群は通常治療群と比べて入院期間が短く(中央値12日vs 13日), 28日以内に生存退院するprobabilityが大きかった(rate ratio 1.10; 95%CI 1.03~1.17) (Table 2)。ランダム化時人工呼吸器を着けていた患者において、28日目以内の退院に関して最大の効果が見られた。

　ランダム化時に人工呼吸器を着けていない患者で、通常治療群と比較しdexamethasone群においては人工呼吸器or死亡というprespecified composite secondary outcomeへ悪化する患者は少なかった(risk ratio 0.92; 95%CI 0.84~1.01) (Table 2)。

③ 他のprespecified clinical outcomes

　通常治療群と比べて、dexamethasone群では人工呼吸器装着への悪化のriskは低かった(risk ratio 0.77; 95%CI 0.62~0.95) (Table 2)。

(4) Discussion

　10日間dexamethasoneをした患者は、ランダム化時に人工呼吸器を付けていた・人工呼吸器でない酸素投与を受けていた通常治療群患者よりも28日後死亡率は低かった。しかし、ランダム化時に呼吸補助を受けていない患者においてdexamethasoneが何らかの効果があったとするevidenceはなく、研究の結果はこのsubgroupに害がある可能性と矛盾しなかった。炎症性の肺傷害がより多い時期である発症後7日を超えた患者においても効果が明らかであった。

　RECOVERY trialには英国の全Covid-19患者の約15%が登録され、通常治療患者の死亡率は英国のCovid-19入院患者の合計死亡率と矛盾しなかった。このpreliminary resultはprotocolが最初に立案された約100日後の2020年6/20に発表され、同日英国のprotocolへ採用された。

　グルココルチコイドはSARS, MERS, 重症インフルエンザ, 市中肺炎に用いられてきた。しかしこうした病態へのグルココルチコイド投与に反対(discourage), ないし 支持するevidenceは、ランダム化コントロール研究が不足しているので弱かった。加えて、evidence baseはグルココルチコイド投与量, 症状（病態）, 重症度の異質性に悩まされてきた。重症ウイルス性呼吸器感染におけるグルココルチコイドの治療効果は、正確な用量, 正確なタイミング, 正確な患者選択に依存している可能性がある。ウイルス複製が２週目に頂点に達するSARSと異なり、SARS-CoV-2のウイルスsheddingは早期で多く, その後下がっているように見える。呼吸補助を受けている, 発症1週間後に登録したCovid-19患者においてdexamethasoneの効果が大きかったことは、その病期においてウイルス複製が副次的な役割を担う免疫病理学的な要素に支配されている可能性を示唆している。

　RECOVERY trialは、１日6mgのdexamethasoneを10日間投与する治療法が、呼吸補助を受けているCovid-19患者において28日後死亡率を減らすというevidenceを示した。本研究では、酸素を必要としなかった患者における効果も, 害の可能性も見られなかった。

ここが変だよ大学病院 Part 2

　皆さんこんばんは。今日はまたもや、YouTube動画をアップロードしたのでその宣伝です。以前、大学病院での診療に従事する中で経験した様々な矛盾点を紹介し、その解決策も提案していましたが、その続編です。

youtu.be

　今回は、日頃のモヤモヤを吹っ飛ばすかの如くキレまくっています（笑）中には気を悪くされる人が居るとは思いますが、何卒ご容赦下さいませ。加えて、チャンネル登録者が12人からなかなか伸びません。動画も押し並べて再生回数が2桁止まり。もうちょっとだけ、動画をシェア等して頂き宣伝にご協力頂けませんでしょうか？

【米国大統領選挙】トランプが続投したらマズい理由

　以前、私は何度かブログで米国情勢について言及していたと思いますが、今回はYouTube動画にしました。

youtu.be

　動画で紹介した本はいずれも過去に紹介しています。日本での発売は2018年と2年前ですが、いずれも軽視できない内容です。2015-16年の選挙時にはロシア当局によるサイバー攻撃のお陰で当選を果たし、また経済・軍事・外交・医療保健等の政治に関する知識も乏しく, それらに明るい官僚・軍人・科学者といった専門家に対する敬意は持たない。

こうした問題だらけの人物を米国市民は再び大統領にするのか否か。今後の動向に目が離せません。