こんばんは。現役救急医です。2019年末から我々人類はCOVID-19 (SARS-CoV-2) に振り回されっぱなしですが、新興感染症なるものは他にも色々出現しているようです。そこで今回は、今年6/16に発表された論文を紹介してみます。
※参考文献：Mafayle RL, Morales-Betoulle ME. et al. Capare Hemorrhagic Fever and Virus Detection in Rodents in Bolivia in 2019. N Engl J Med 2022;386:2283-94.
(1) 背景
Mammarenavirus属, Arenaviridae科のChapare virus(CHAPV)はChapare出血熱（CHHF; Chapare hemorrhagic fever）の原因となる。Mammarenavirusは南米では出血熱を起こすことが知られている。1963年にはボリビアのBeniで、ボリビア出血熱の原因となるMachupoウイルス(MACV; Machupo virus)が発見された。2003年、Cochabamba（Beniから約350 km）で出血熱の発生が報告され、死亡した患者の検体から検出されたウイルスがCHAPVである。それ以降、CHHF症例に案するデータは乏しかった。
2019年6月、ボリビア保健省は、Caranaviで発生し, ラパスへ拡大した原因不明の出血熱のクラスターを報告した。
(2) 方法
① 検査
検体はボリビア保健省の定めたprotcolに則って採取された。検体はボリビア熱帯病センターで検査され、分子解析and/or血清学的解析にてハンタウイルス・MACV・デングウイルス・黄熱病ウイルス・チクングニヤウイルス・ジカウイルス・レプストピラ陰性であった。これらの検体は次に米国CDCへ送付され、更なる検査が行われた。抽出したRNAを次世代配列解析によって解析し, 特異的real-time quantative reverse-transcriptase-polymerase-reaction(RT-PCR)が設計され, これをヒト・齧歯類由来の検体の検査に使用した。他にウイルスの分離（'Vero E6'と呼ばれる細胞を使用）や, 血清学的検査も行われた。
② 生態学的調査
Caranaviと, 最初の症例が発生したGuanayで、小型哺乳類（齧歯類とマーモセット）から検体を採取した(Fig. 1)。齧歯類の捕獲と検体採取は2019年6/7~6/9の間に行った。
(2) 結果
① CHHF患者の臨床経過など
2019年4/24〜6/18の間に、5名の患者がウイルス性出血熱様の症状を発症して入院した。臨床的・疫学的なデータをFigure 2に示す。
最初の症例（Patient S1-1）は65歳男性で（職業：農業, 居住地：Guanay）、2019年4/24に発症した(Fig. 1)。患者はCaranaviの病院に2回、発熱の持続・筋肉痛・後眼窩痛・頭痛・吐き気・腹痛・腰痛を主訴に受診し、デング熱と診断されたものの入院しなかった。5/7にまた病院を受診し、症状悪化と歯肉出血が見られたため入院となったものの、5/12に死亡した。この症例で検体検査は行われず、ここではCHHF疑いに分類する。
Patient S1-2は25歳女性（職業：Caranaviの病院の研修医["medical intern"]）で、5/11にPatient S1-1と濃厚接触していた。5/20に吐き気・嘔吐・発熱・頭痛・筋肉痛・関節痛・腹痛・腰痛・倦怠感を発症し、翌週までに更に悪化した。その後、歯肉・性器出血, 全般性痙攣, 出血性ショックを発症したため5/27に入院し、6/2にはラパスの病院へ転院搬送されたものの6/4に死亡し、デング熱と診断された。
Patient S1-3は25歳男性で, Patient S1-1と同居していた（職業：農業）。5/30に発症し、Caranaviの病院に入院した。その後ラパスの病院に転院搬送され、回復した。
Patient S1-4は48歳男性（職業：内科医）で, 6/2にPatient S1-2の転院搬送に同伴しており, Patient S1-2の体液に曝露されていた。6/18に発症し、その後入院し、回復した。
Patient S1-5は42歳男性（職業：ラパスの病院の消化器内科医）で、6/4にPatient S1-2の内視鏡検査を担当した。6/18に発症して入院したが、7/10に死亡した。
Patient S1-2, S1-4, S1-5に関して院内感染が疑われた。S1-1, 1-3は農業労働者だった; S1-1では環境曝露が疑われた。この患者5名いずれも発症以前は健康であり, 基礎疾患は無かった; 3名でデング熱が疑われ, 1名ではウイルス性筋炎ないしギランバレー症候群が疑われた。全ての症例が持続性の筋肉痛・関節痛を訴えていた。5名中4名は、経過中発熱の持続が見られていた。5名全員で歯肉出血が見られた。検査データが判明している4名のうち、3名で貧血を認め, 4名全員で白血球減少・血小板減少・アミノトランスフェラーゼ増加を認めた。
神経症状は5名中4名で見られ、全員が人工呼吸器管理になった。
- S1-2：発症後10日に全般性痙攣あり
- S1-3：初診時に精神運動性興奮・意識変容を認めた他, 全般性痙攣と左片麻痺もあった。退院後数ヶ月間、意識変容は持続。
- S1-4：初診時に不全対麻痺を認め、退院後数ヶ月間持続。
- S1-5：混迷, せん妄, 反射低下を発症し、発症後8日に全般性痙攣を認めた。
② CHAPV同定と診断法の開発
次世代配列解析と病原体発見pipelineによって、検体と分離されたウイルスで作成したcomplementary DNAライブラリーからCHAPVの配列が同定された。患者由来の検体や分離されたウイルスから他の病原体は検出されなかった。特異的な定量的RT-PCR法が開発された。別個のウイルス分離が複数回行われ, 間接的免疫染色法と電子顕微鏡によってarenavirusと同定され, 定量的RT-PCRによってCHAPVと断定された(Fig. 3)。
③ 他のCHHF症例の特定
2019年から2020年にかけて、他に4例のCHHF症例が前方視的に("prospectively")特定された(Fig. 2)。臨床経過に関する詳細は殆ど不明だった;
- Patient S2-1：29歳女性（職業：農業, 居住地：Palos Blancos）で妊娠16週(Fig. 1)。7/9に発熱と下痢で発症。7/15に頭痛・筋肉痛・不活発("lethargy")・後眼窩痛・腹痛・嘔吐・下痢・歯肉出血を主訴に地元の病院を受診したが、7/18に死亡。
- Patient S3-1：47歳男性（職業：農業, 居住地：Alto Beni）。12/3に頭痛・後眼窩痛・関節痛・筋肉痛・神経症状悪化・歯肉出血のため入院し、2020年1/5に退院した。
- Patient S4-1：27歳女性（職業：農業, 居住地：Caranavi）で妊娠5週。12/5に頭痛・鼻出血・倦怠感を主訴に受診。回復し2019年12/29に退院。後に出産したが特に合併症はなし。
- Patient S4-2：7歳男性でS4-1の子供。12/23に発熱・頭痛・嘔吐・不活発・歯肉出血で発症し12/31に入院。回復し2020年1/10に退院。
これらの症例において院内感染の報告はなかった。S4-1, S4-2を除くと、これらの患者間で疫学的な関連性は確認されず, また、初発のクラスター症例との関連性も確認されなかった。
④ 宿主("reservoir")の同定
齧歯類31匹のうち9匹(29%)の組織検体からCHAPVのRNAが検出された。CHAPV陽性となった齧歯類はOligoryzomys microtis(small-eard pygmy rice rats)と同定された。
⑤ 系統解析
患者・分離されたウイルス・CHAPV陽性齧歯類から抽出したRNAを使用して、全ゲノム配列解析を行った。その結果、分離された配列はmammarenavirus属, 新世界系統("New World lineage"), clade Bに属することが判明し、これはChapareウイルス2003年株に極めて近かった。この新種ウイルスはChapare mammarenavirus種に属し, 塩基配列や核タンパク質アミノ酸配列の多くがChapareウイルス2003年株と一致していた。
系統解析によって、Caranaviで流行したCHAPVは1株であったこと, 及び 2019年の5~12月にヒトで発生した症例は、齧歯類由来のウイルス配列と密接な関連性があることが示された。疫学的なevidenceと合わせて考えると、Patient S1-1の環境曝露とその後のPatient S1-2, S1-3, S1-4, S1-5のヒト-ヒト感染（2019年5~6月に発生）は、密接に関連したCHAPV配列により支持されるものである; しかしながら、S1-1とS1-3が共通の環境曝露を有していたことは除外できない。Alto BeniとPalos Blancosで流行していた他のCHAPV株が、2019年7~12月にヒトで疾患を起こした。
(3) 考察
2003年の発見から16年後に、CHAPVとそのヒト-ヒト感染のevidence, 及び このウイルスの有力な("potential")齧歯類の宿主が発見された。
2019年の最初の症例では当初デング熱が疑われた。Patient S1-2が死亡し, その後医療スタッフが感染し, 出血熱の主要な原因が検査で陰性だと判明してから初めて、他のウイルス性出血熱が疑われた。その結果、早期の支持的治療と, 感染予防・感染制御protcolに遅延が生じてしまった。ボリビアにおいて、特に環境的or院内曝露といったリスクファクターがある患者については、CHHFとボリビア出血熱の可能性を考慮すべきである。デング熱・CHHF・ボリビア出血熱は、発熱, 非特異的症状（筋肉痛・関節痛・点状出血・出血斑）, 白血球減少, 血小板減少, アミノトランスフェラーゼ上昇といった多くの共通点を有している。デング熱に共通する特有の特徴は、ショック発症前の急性期における解熱と, その後の臓器不全と重篤な出血である。症状発症後7日以上持続する発熱, 筋肉痛, 関節痛, 麻痺, ないし 神経症状と出血症状の持続は、CHHFの可能性を示しているかもしれない。CHHFの典型的な経過を更に記述するには、追加のデータが必要である。
Arenavirusの治療は早期診断に大きく依存し, 支持的療法を含んでいる。CHHF患者において、リバビリンやその他抗ウイルス薬の使用に関するデータは不足している; しかしながら、Junin virus, MACV, Lassa virus感染患者では、リバビリンの早期静注が転帰を改善させることがわかっている。アルゼンチン出血熱は、回復者血清投与によって治療に成功している。CHAPV血清学的assayは将来有望な新規の手法であるものの、回復者血清がCHHFの可能性がある治療選択肢となるまでには更なる研究が必要である。
CHHF患者から採集した複数の体液でCHAPV RNAが検出されたという事実は、感染制御手段の早期適用の重要性を強調する。今回の結果は、患者回復後もCHAPVが患者体内に存在し続ける可能性を示唆している。発症後86日目の患者の精液から感染性を有するCHAPVが検出されたという事実は、回復後であっても性感染が起こる可能性を示唆している。生存者では社会的なstigma形成と長期的な合併症を生じる可能性があるので、CHHF回復後の患者を対象とした, 医療へのアクセスを保証する為のフォローアッププログラムが重要である。
Guanayでは、解析のために捕獲された齧歯類の29%がCHAPV陽性だった。今回のデータは、O. microtisがCHAPVの齧歯類宿主である可能性を示唆している; 一方で、追加の研究も必要である。O. microtisは住宅周辺の環境に適応しており, 上記地域と北ラパス渓谷へ広範囲に分布しており(Fig. 1), Rio Mamoreウイルスの宿主でもある。この地域で農業は盛んであり、従って、CHAPVの更なるヒトへの感染が発生する可能性がある。
COVID-19の病原体であるSARS-CoV-2のもとの宿主はコウモリだ、という話がありますが、動物からヒトに感染し, ヒト-ヒト感染を起こすに至った新興感染症は他にも色々あったんですね。やはり動物（排泄物や死骸を含む）に接触する機会があるなら、引っ掻かれたり噛まれないように注意したり, 接触する前後で手を洗ったりする等の基本的な対策が必要なのかもしれませんね。
