バリシチニブ臨床試験の話

　ブログ更新間隔が空いてしまいました。どうもすみません。最近色々忙しかったのですが、ごく最近、気になる論文を見つけたので紹介します。2021年9/1にLancet Respiratory Medicineというジャーナルに発表された論文(https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00331-3 )を和訳してまとめてみました。

(1) Introduction

　バリシチニブは選択的Janus kinase(JAK1, JAK2)抑制薬であり、自己免疫疾患患者の治療に使用する。この薬剤は2020年2月に、人工知能によって、COVID-19治療に関して潜在的に可能性がある手段として同定された。

　'ACTT-2'という臨床試験で、バリシチニブとレムデシビルの併用療法は、回復までの期間短縮という点ではレムデシビル単独療法にまさっており, 有害事象減少と関連していたものの、両治療群間では28日後死亡率に有意差が無かったことが示された。

　COV-BARRIER臨床試験は、標準的治療とバリシチニブ併用療法の有効性・安全性を評価する為に設計され, 60日目までの死亡率を評価した。

(2) Method

① Study Design

　COV-BARRIERは多施設・ランダム化・二重盲検化・プラセボコントロールの第3相臨床試験である。アジア, 欧州, 北米, 南米の12ヶ国から101施設が参加していた。

　参加者はバリシチニブ治療群とプラセボ治療群の1:1へ割り振られ、重症度や年齢, 地域, ステロイド投与有無によって階層化された。

　Baselineで酸素補助を行っていない人で病勢進行の可能性が無いと示すACTT-2結果が判明した後、COV-BARRIERのprotcolは2020年10/20に、baselineで酸素補助が必要である参加者に参加登録を限定するように修正された。

② PICO

　1. Patient Selection

• 18歳以上
• SARS-CoV-2感染が確定診断されて入院した
• 肺炎あり or 活動性・症候性COVID-19
• 炎症マーカー上昇が1項目以上

全てを満たす参加者が参加登録可能とされた。他方、

• 人工呼吸器管理中
• 免疫抑制薬投与中
• 回復者血漿 or 免疫グロブリンの投与を受けたことがある
• 好中球減少(<1,000/μL)
• ALT or AST>[正常上限]x5
• eGFR<30

のいずれかに該当した人は除外された。

　2. Intervention: バリシチニブを、腎機能正常であれば 4 mg/day, 30≦eGFR<60なら2 mg/dayを経口投与。退院 or 14日経過まで継続。

　3. Comparison:  プラセボを経口投与。投与期間は上記に同じ。

　4. Outcome: 患者転帰は以下のような項目で評価した。

1) Primary endpointの構成要素は、28日目までの

• National Institute of Allergy and Infectious Disease Ordinal Scale(NIAID-OS)6点（高流量酸素 or NPPV使用）への進行
• NIAID-OS 7点（人工呼吸器 or ECMO使用）への進行
• IIAID-OS 8点（死亡）への進行

のいずれかであった。

2) Key secondary endpoint: 28日目までのあらゆる原因による死亡率

3) Key secondary outcome: 以下の項目を含む。

• あらゆる原因による死亡率
• 第4, 7, 10, 14日目において、NIAID-OS 1点以上の改善 or 退院した参加者の割合
• 第4, 7, 10, 14日目に評価した、合計のNIAID-OS改善
• 入院期間
• Baselineと第4, 7, 10, 14日目の間に、SpO2<94%から≧94%へ改善した参加者の割合

4) Exploratory endpoint: 60日目までのあらゆる原因による死亡率

5) 第1~28日目に記録された有害事象

　全ての参加者へ、各地域のガイドラインに従ったCOVID-19の標準治療が行われたが、>20 mg/dayのステロイドの、臨床試験参加の前月に連続14日間を超えた投与は許可されなかった（喘息や副腎不全, 慢性閉塞性肺疾患等の併存疾患の治療に必要な場合は容認）。また、全参加者へ静脈血栓症予防療法を行うよう求められた（活動性出血やヘパリン誘発性血栓症等の禁忌に該当した場合は除外）。

　ランダム化された全参加者を含む"population 1"と, baselineで酸素補充が必要で, COVID-19治療にステロイド全身投与を受けていなかった参加者からなる"population 2"の2集団に対して、intention-to-treat解析（最初の割り付けのまま解析すること）を行った。

(3) Result

Figure 1

　2020年6/11~2021/1/15の間に1,630名がscreeningを受け、1525名がバリシチニブ群（標準治療にバリシチニブ併用; 764名）, プラセボ群（標準治療にプラセボ併用; 761名）へランダムに割り振られた。このうち予定された薬剤を投与されなかったり, フォローアップから外れた人が安全性解析から除外され、1,502名が残った（うち1,248名[83.1%]が28日の治療期間を終えた。254名[16.9%]が臨床試験期間中に治療を中断し、その中で159名[62.6%]が死亡していた）(Figure 1)。

　参加者の平均年齢は57.6歳で、男性の参加者は963名(63.1%)だった。参加者の国籍の内訳は、

• ブラジル: 337名(22.1%)
• 米国: 320名(21.0%)
• メキシコ: 281名(18.4%)
• アルゼンチン: 208名(13.6%)
• その他:  欧州諸国やインド, 日本, 韓国, ロシア

だった。

　データが入手可能だった1,518名のうち、1,265名(83.3%)が参加登録の少なくとも7日前から症状があった。BaselineのNIAD-OS点数は、

• 4点: 186名(12.3%)
• 5点: 962名(63.4%)
• 6点: 370名(24.4%)

だった。1,204名(79.3%)がbaselineでステロイド全身投与を受けており, 287名(18.9%)がレムデシビル投与を受けていた（うち263名[91.6%]がステロイド投与を受けていた）。

　Population 1でprimary endpointへ症状が進行した患者の割合は、

• バリシチニブ群: 27.8%
• プラセボ群: 20.5%
• Odds ratio(OR): 0.85 (95%CI 0.67~1.08, p=0.18)
• 絶対的riskの差: -2.7 percentage point(95%CI -7.3~1.9)

だった。

Figure 2A~H

Figure 3

　またpopulation 1では、28日目までに162名が死亡（バリシチニブ群; 62/764名[8%] vs プラセボ群; 100/761名[13%]）し, 28日目の死亡率はバリシチニブ群でプラセボ群よりも38%低く（hazard ratio[HR] 0.57; 95%CI 0.41~0.78, p=0.0018）（Figure 2A, 3）, 絶対的risk差は-5.0 percentaige pointだった。

　Population 2でprimary endpointへ進行した患者の割合は、

• バリシチニブ群: 28.9%
• プラセボ群: 27.1%
• OR: 1.12 (95%CI 0.58~2.16, p=0.73)

だった。

　またpopulation 2における28日目の死亡率は、バリシチニブ群で5%(5/96名), プラセボ群で15%(16/109名)であり, 65%の相対的減少と等しかった（HR 0.31; 95%CI 0.11~0.88; p=0.030）（Figure 2B, 3)。

　第28~60日目の間に、更に33名の死亡が全集団で発生した。60日目死亡率もプラセボ群(116/764名[15%])よりバリシチニブ群(79/764名[10%])で有意に低かった（HR 0.62; 95%CI 0.47~0.83; p=0.0050; Figure 2G)。絶対的risk差は-4.9 percentage pointであり、28日目死亡率と一致した。Population 2でも、プラセボ群(19/108名[18%])と比較してバリシチニブ群(5/96名[5%])と、60日目までの死亡率が減少していた（HR 0.27; 95%CI 0.10~0.75; p=0.0080)。

　Figure 2Hは、28日目までの各NIAID-OSカテゴリーの参加者の分布を示す。28日目までに両群の大半が改善（NIAID-OS 1~3点）した。28日目までに死亡した参加者は、プラセボ群よりバリシチニブ群で少なかった。

　Population 1において、28日目までの死亡率の解析を行った。

• BaselineのNIAID-OSが4~5点の患者の死亡率: プラセボ群と比べ、バリシチニブ群で減少が見られた（有意ではない）（Figure 2C, 3）。
• Baseline NIAID-OSが6点の患者の死亡率: プラセボ群よりもバリシチニブ群で有意に低かった（Figure 2D, 3）。
• Baselineでステロイド全身投与を受けていた患者(Figure 2E, 3), baselineでステロイド投与を受けていなかった患者(Figure 2F, 3), もしくは baselineでレムデシビル投与を受けていなかった患者(Figure 3)の死亡率:  バリシチニブは死亡率の有意な減少と関連していた。
• Baselineでレムデシビル治療を受けていた287名の死亡率: 死亡率減少が認められた（有意ではない）。
• 他に、患者年齢<65歳や欧州・米国以外の患者でも、バリシチニブと関連した28日目死亡率の有意な減少が見られた。

　Population 2では、

• BaselineのNIAID-OS 5点の参加者の28日目死亡率: プラセボ群(8/88名[9%])よりバリシチニブ群(4/79名[5%])で低かった（有意ではない）(HR 0.45; 95%CO 0.13~1.54; p=0.31)
• BaselineのNIAID-OS 6点の参加者の28日目死亡率: プラセボ群(8/21名[38%])よりバリシチニブ群(1/17名[6%])で有意に低かった(HR 0.20; 95%CI 0.02~1.62; p=0.040)

　60日目死亡率のsubgroup解析については、

• BaseilineのNIAID-OS 5点の参加者: バリシチニブによる減少は有意でなかった。
• BaselineのNIAID-OS 6点の参加者: バリシチニブによる減少は有意だった。
• Baselineでステロイド全身投与を受けていた参加者と, そうでない参加者: プラセボ群と比較して、バリシチニブによる有意な減少が見られた。

　治療中に出現した有害事象が1個以上認められたのは、バリシチニブ群; 334/750名(45%), プラセボ群; 334/752名(44%)だった。重篤な有害事象はバリシチニブ群; 110名(15%), プラセボ群; 135名(18%)だった。有害事象を原因とする死亡の頻度は、プラセボ(31名[4%])よりバリシチニブ(12名[2%])で少なかった。重症感染症はバリシチニブ群; 64名(9%), プラセボ群; 74名(10%)だった。Baselineでステロイドを投与されていた患者の中では、両群間で重症感染症の頻度は類似していた（バリシチニブ群; 58/605名[10%] vs プラセボ群; 63/590名[11%]）。静脈血栓症（バリシチニブ群; 3% vs プラセボ群; 3%）と, 重症な心血管系有害事象（バリシチニブ群; 1% vs プラセボ群; 1%）の分布は両群間で類似しており, 消化管穿孔の報告はなかった。

(4) Discussion

　バリシチニブと標準的治療の併用は、プラセボと標準的治療の併用と比較すると、酸素補助増加ないし死亡への進行を有意に減少させなかった。しかしバリシチニブ治療を受けた参加者では28日目死亡率と60日目死亡率の絶対的riskの減少が見られた。

　有害事象, 感染症, 静脈血栓症の頻度はバリシチニブ・プラセボ両群で類似しており、新規の安全性に関する懸念は見られなかった。バリシチニブは、短期間の使用においては、静脈血栓症増加と関連していなかった。また、バリシチニブの標準的治療との併用は感染症増加と関連していなかった。

　COV-BARRIER studyの期間中、COVID-19治療の標準は大幅に変化し, ステロイド使用が含まれるようになった（臨床試験でデキサメタゾン使用が死亡率減少と関連していることが判明）。また抗IL-6受容体抗体のトシリズマブも死亡率の相対的risk減少と関連していることが臨床試験で判明したが、ステロイド不使用ではその効果が維持されていなかった。COV-BARRIERは、バリシチニブと標準的治療の併用には、プラセボと比較して28日目死亡率の38.2%の相対的減少があることを示した。死亡率減少は、baselineで酸素投与を受けている・ステロイドorデキサメタゾン投与を受けていない患者でも見られた。

　COVID-19標準治療の発展と, 地域ごとに治療方針が異なることを考慮すると、COV-BARRIER参加登録のtimelineも関係している。COVID-19入院患者に対する臨床試験において、あらゆる死因による死亡率は最も関係性があるoutcomeであり, プラセボと標準的治療と比較して、バリシチニブと標準的治療の併用は、特に高流量酸素 or NPPVを使用している患者で顕著な死亡率減少を示した。

【医療訴訟】静岡県で研修医にも賠償を命じる判決が出た件について

　こんばんは。現役救急医です。本当は悠長にブログだのをやっている暇はないのですが、どうしても懸念を表明しないと気が済まない案件があって更新します。

　去る8/31、静岡地裁は、2015年に消化管穿孔による腹膜炎で82歳女性が死亡した事に関して遺族が賠償を求めた訴訟について、病院側と担当医に2,000万円を超える賠償金の支払いを命じる判決を下しました。

事の経緯は上記の静岡新聞社のweb記事を参照いただきたいのですが、死亡した女性患者は2015年某日に救急外来を受診し, その時診察を担当した初期研修医（1年目）はCT検査等を行った結果、「帰宅して経過観察」との指示を出しました。しかしその後も女性の症状は改善せず, 悪化も見られたので翌日に同病院を受診した結果、消化管穿孔に伴う腹膜炎と診断されました。緊急手術が行われたのですが、不幸にも翌日に死亡したとのことです。

　（いくら高齢とはいえ）つい先日まで元気にしていた家族が急に亡くなるなんて、ご家族にとってはこの上ない悲劇であることはいうまでもないでしょう。そして、死因等に納得がいかない場合、因果関係や責任を納得がいくまで追求したくなる心理も理解はできます。

　報道だけでは事の経緯が分からないとはいえ、私もこの件の詳細について引っ掛かる点が幾つかあります。加えて、今回のような判決が必ずしも社会へ何らかのpositiveな影響を及ぼすとは言えません。寧ろ私は、negativeな影響を及ぼさないか懸念しているのです。詳細は、以下動画にて論述しております。いつもより長い動画ですが、ご視聴頂けると幸いです。

youtu.be

　いずれにせよ、患者・家族側と医療従事者・病院側の間の医療『過誤』に関する紛争が裁判という形の『自力救済』による解決のみに依存し、『不毛な』結果により医療側, 或いは 患者・家族側が経済的・心理的・社会的打撃を被った or 被り得る場合の救済策を国家が全く用意していない現状は、容認できるものでないと私は思います。

COVID-19に対するレムデシビル投与臨床試験の事後解析

　こんにちは。現役救急医です。最近は臨床の仕事の忙しさも半端じゃないですが, 救急専門医試験が遂に来月になってしまいました。そんな中で悠長にブログとかYouTube更新をしている余裕なんて無いのですが、ちょっと気になった論文を見つけたので紹介します。今回紹介する論文は今年8/19に発表された"Deconstructing the Treatment Effect of Remdesivir in the Adaptive COVID-19 Treatment Trial-1: Implications for Critical Care Resourse Utilization."(Fintzi J, Bonnet T. et al. Clin Infec Dis. ciab712)です。

(1) Introduction

　Adaptive COVID-19 Treatment Trial(ACTT-1)ではレムデシビルによる治療が回復を早め, 呼吸補助治療の新規開始が少なかったことが示された。

　今回の論文では、ACTT-1のデータを更に解析し, COVID-19入院患者に対するレムデシビルの効果を評価する。Baselineから改善もしくは悪化した患者の累積発生数に対する治療効果を推計する為にcompeting risk modelを作成し, また、各患者の臨床経過を反映する記述的解析とmultistate models(MSMs)をここに示す。

(2) Method

　①用語の定義

　患者の状態は8-category ordinal score(OS)で評価した。

• 1点＝入院しておらず、活動の制限がない
• 2点＝入院していないが、活動制限なし and/or 在宅酸素療法使用中
• 3点＝入院しており、酸素投与は必要なく, もう治療は必要なし
• 4点＝入院しており、酸素は必要ないが治療が必要
• 5点＝入院しており、何らかの形式の酸素投与が必要
• 6点＝入院しており、NPPV or 高流量酸素機器が必要
• 7点＝入院しており、人工呼吸器 or ECMOを使用中
• 8点＝死亡

OS1~3点の患者は回復, 4~5点の患者は多くの場合ICU外で治療されており, 6~7点の患者は多くの場合ICUで治療されていた。

　② Study Design

　ACTT-1に参加した患者のうち1,051名のデータを解析した。なおデータは各患者の入院当初の経過に限定した（退院後の経過, もしくは 再入院のデータは除外）。

　回復・baselineからの臨床的改善・baselineからの臨床的悪化・死亡の累積発生率に対するレムデシビルの効果を評価した。

　また、時間的に非均質なMSMを用いて各患者の臨床経過を解析した。MSMは患者が直接移行する可能性がある状態を決定し, ACTT-1期間中の病勢と治療の影響を反映する。

　またレムデシビルの治療効果を、OSの変動に関連したグループ分けにより定義した4つのclinical pathway（1. 回復 or 入院治療終了, 2. 呼吸器治療の必要性を低減させるような改善, 3. 呼吸器治療の必要性を上昇させるような悪化, 4. 死亡, の4つ）に従って推計した。

(3) Results

　回復と死亡の再解析により、ACTT-1で当初報告された回復に対する利益と, 死亡率に対する不確定的な結果を確認することになった。加えて、プラセボ患者群と比べると、レムデジビル治療を受けた患者群ではbaselineよりも重症度が低いOSへ達した患者が多かった（レムデジビル群 83.3% vs プラセボ群 78.0%; 95%CI 1.08~1.39)が、レムデジビル群ではbaselineよりも重症なOSに達した患者は少なかった(レムデシビル群 36.8% vs プラセボ群 49.9%; Hazard Ration[HR] 0.73; 95%CI 0.59~0.91)。

　レムデシビル治療を受けた患者は、プラセボ投与を受けた患者と比べるとより直接的に改善に向かった。レムデシビル群における初期の状態変化は臨床的改善に繋がることが多く（レムデシビル群 70% vs プラセボ群 62%), 悪化することは少なかった（レムデシビル群 25% vs プラセボ群 32%)。レムデシビル群における初期の悪化の減少は特に、baselineで人工呼吸器を使用していない患者において明らかだった。

• OS=4点: レムデシビル群 31% vs プラセボ群 40%
• OS=5点:  レムデシビル群 25% vs プラセボ群 37%
• OS=6点:  レムデシビル群 32% vs プラセボ群 41%

レムデシビル群における初期の状態変化2回は

• 改善の持続 or 回復とより多く一致し（レムデジビル群 61% vs プラセボ群 51%）,
• 悪化の持続 or 死亡との一致は少なかった（レムデシビル群 10% vs プラセボ群 16%)

Figure 2

　MSMを用いて状態の変化を検証した結果、プラセボを投与された患者と比べて、レムデシビルで治療された患者においては入院中の臨床的悪化発生率が低いことが判明した(Figure 2)。入院中の臨床的悪化率の似たような減少は、

• Baselineで非ICU呼吸療法を受けている患者:  HR 0.74; 95%CI 0.57~0.94; p=0.016
• BaselineでICU呼吸療法を受けている患者:  HR 0.73; 95%CI 0.53~1.00; p=0,05

においても推計された。入院中の臨床的改善に対する治療効果のevidenceは認められなかった。統計学的に有意でないものの、baselineで非ICU呼吸療法を受けている患者については、

• 直接回復に向かう力はプラセボ群よりレムデシビル群で強かった（HR 1.19; 95%CI 0.99~1.42; p=0.064)
• 直接死亡に向かう力はプラセボ群よりレムデシビル群で弱かった(HR 0.56; 95%CI 0.23~1.15; p=0.099)

 BaselineでICU呼吸療法を受けている患者において、多面的な利益を示唆するような類似パターンは認めなかった。

Figure 3

　入院中の臨床的悪化発生率の結果は、入院期間短縮と, ICU呼吸療法を必要とする確率の低下である(Figure 3A)。OSが6~8点(ICU。オレンジ・赤の部分）の患者の推定割合は研究期間中プラセボ群で高かったものの、レムデシビルで治療された患者では回復（濃い青の部分）が早かった。ランダム化1週間の時点で、レムデシビル群のOS＝4~5点の患者は改善するoddsが高かった(Figure 3B)。この合計した回復・死亡oddsの改善は研究期間中持続していた。

　このモデルによると、レムデシビル治療は、ICUレベルの治療へと増悪する患者を減少させることでICU資源の使用も減少させるとも予想された（Figure 3C)。このモデルによると、

• レムデシビルによる治療は、baselineがOS=4点で入院した患者100人ごとにICU治療を21日短縮(95%CI 5~38日)させる
• レムデシビルによる治療は、baselineがOS=5点の患者100人ごとにICU治療を49日短縮(95%CI 6~95日)させる

と推定された。

Figure 4

　Figure 4Aは、baselineでICU呼吸療法を受けている患者における, 治療群別の予測OSS分布の点推計を示している。人工呼吸器状態の面積(暗いオレンジ)はプラセボ群よりもレムデシビル群で小さい。BaselineのOS=6点の患者が第7, 14, 28日目に人工呼吸器を使用するoddsはレムデシビル群で少なかった(Figure 4B)。BaselineのOS=6点で入院し, レムデシビルで治療を受けた患者100人ごとに、人工呼吸器使用期間は108日(95%CI 12~202日)短縮させると推計された(Figure 4C)。しかしながら、BaselineのOS=6点の患者における、NPPVないし高流量酸素の使用, もしくは baselineで人工呼吸器を使用していた患者におけるICU資源使用への統計学上有意な影響はレムデシビル治療になかった。

(4) Discussion

　ランダム化臨床試験由来のデータを使うことで、レムデシビルが速い回復に繋がる明らかな道を検出することができた: 主に入院中に悪化しなかったことにより、レムデシビルで治療された患者は早期に退院した。

　この解析によって、レムデシビルが臨床的な悪化の力を変える主な方法は、呼吸状態悪化を防ぐことであることが示唆された。これによって、病期が進んだ患者でレムデシビル治療の利益が少ない理由を説明可能と思われる。すなわち、有効な治療モデルとは臨床的悪化を防ぐ治療と, 他の回復を助ける治療を組み合わせることかもしれない。

　COVID-19入院治療は現代の医療態勢に未曾有の課題を突き付け、多くの医療施設がcapacityを超えて活動することになった。パンデミック中にICU病床を拡大ないし維持する多くの試みはあまり成功しなかった。この論文のモデルは、レムデシビルの治療がただでさえ乏しいICU資源の需要を減らすことで、人口レベルで追加の利益をもたらすことを示唆する。

レムデシビル投与時期についての観察研究

　みなさんこんばんは。現役救急医です。今日はoffにも関わらず、専門医試験対策の勉強をする気力が湧かず、最近見つけた論文を読んでいるうちに突然、「よし！こいつを動画にしちゃえ！」とか思いついちゃいました。

　国立感染症研究所のHPで紹介されていた論文の中に、デキサメタゾン投与中のCOVID-19入院患者へのレムデシビル投与時期を検討したものがあったので、それをネタにしてしまいました。"Clinical Infectious Disease"というジャーナルに今年8/22に掲載された論文です。滑舌が悪く聞き取りにくいかもしれませんが、是非ご視聴の上高評価もお願いします。

youtu.be

　結論から言うと、「デキサメタゾン投与開始前か同時にレムデシビルを投与したら、入院期間とか死亡リスク等が改善するかもよ」という報告ですが、研究のデザインに欠点があるので解釈には注意が必要そうです。