こんばんは。現役救急医です。2019年末から我々人類はCOVID-19 (SARS -CoV -2) に振り回されっぱなしですが、新興感染症 なるものは他にも色々出現しているようです。そこで今回は、今年6/16に発表された論文を紹介してみます。
※参考文献：Mafayle RL, Morales-Betoulle ME. et al. Capare Hemorrhagic Fever and Virus Detection in Rodents in Bolivia in 2019. N Engl J Med 2022;386:2283-94.
(1) 背景
Mammarenavirus属, Arenaviridae科の Chapare virus(CHAPV) Chapare出血熱（CHHF; Chapare hemorrhagic fever） ボリビア のBeni で、ボリビア 出血熱の原因となるMachupoウイルス(MACV; Machupo virus)が発見された。2003年、 Cochabamba（Beni から約350 km）で出血熱の発生が報告され、死亡した患者の検体から検出されたウイルスがCHAPVである。
2019年6月、ボリビア 保健省は、Caranaviで発生し, ラパスへ拡大した原因不明の出血熱のクラスタ ーを報告した。
(2) 方法
① 検査
検体はボリビア 保健省の定めたprotcolに則って採取された。検体はボリビア 熱帯病センターで検査され、分子解析and/or血清学的解析にてハンタウイルス・MACV・デングウイルス・黄熱病ウイルス・チクングニヤウイルス・ジカウイルス・レプストピラ陰性であった。これらの検体は次に米国CDCへ送付され、更なる検査が行われた。抽出したRNA を次世代配列解析によって解析し, 特異的real-time quantative reverse-transcriptase-polymerase-reaction(RT-PCR )が設計され, これをヒト・齧歯類 由来の検体の検査に使用した。他にウイルスの分離（'Vero E6'と呼ばれる細胞を使用）や, 血清学的検査も行われた。
② 生態学 的調査
Caranaviと, 最初の症例が発生したGuanayで、小型哺乳類（齧歯類 とマーモセット）から検体を採取した(Fig. 1) 齧歯類 の捕獲と検体採取は2019年6/7~6/9の間に行った。
Figure 1: ○はPatient S1-1がCHAPVに環境曝露した可能性のある場所。●はCaranaviでの2次感染例, 斜線入り黒丸はラパスでの感染例, □はPalos BlancosとAlto Beni の感染例, △は2003年の最初のCHHFアウトブレイク , ▲は1963年の最初のボリビア 出血熱アウトブレイク
(2) 結果
① CHHF患者の臨床経過など
2019年4/24〜6/18 の間Figure 2
Figure 2: 2019年におけるCHHF確定例と疑い例の疫学的な関連を示すチャート
最初の症例（Patient S1-1 ） は65歳男性で（職業：農業, 居住地：Guanay）、2019年4/24 (Fig. 1) 。 患者はCaranaviの病院に2回、発熱の持続・筋肉痛・後眼窩痛・頭痛・吐き気・腹痛・腰痛を主訴に受診し、デング熱 と診断されたものの入院しなかった。5/7にまた病院を受診し、症状悪化と歯肉出血が見られたため入院となったものの、5/12に死亡 した。この症例で検体検査は行われず、ここではCHHF疑いに分類する。
Patient S1-2 5/11 Patient S1-1 接触 していた。5/20 6/4に死亡 し、デング熱 と診断された。
Patient S1-3 Patient S1-1 5/30 回復 した。
Patient S1-4 6/2 Patient S1-2 Patient S1-2 6/18 回復 した。
Patient S1-5 6/4 Patient S1-2 内視鏡 検査を担当した。6/18 7/10に死亡 した。
Patient S1-2 , S1-4, S1-5 S1-1 , 1-3 S1-1 では環境曝露が疑われたデング熱 が疑われ, 1名ではウイルス性筋炎ないしギランバレー症候群が疑われた。全ての症例が持続性の筋肉痛・関節痛 を訴えていた。5名中4名は、経過中発熱の持続 が見られていた。5名全員で歯肉出血 が見られた。検査データが判明している4名のうち、3名で貧血を認め, 4名全員で白血球減少・血小板減少・アミノトランスフェラーゼ増加を認めた。
神経症 状
S1-2 ：発症後10日に全般性痙攣ありS1-3 ：初診時に精神運動性興奮・意識変容を認めた他, 全般性痙攣と左片麻痺 もあった。退院後数ヶ月間、意識変容は持続。S1-4 ：初診時に不全対麻痺 を認め、退院後数ヶ月間持続。S1-5 ：混迷, せん妄, 反射低下を発症し、発症後8日に全般性痙攣を認めた。
② CHAPV同定と診断法の開発
次世代配列解析と病原体発見pipelineによって、検体と分離されたウイルスで作成したcomplementary DNAライブラリーからCHAPVの配列が同定された。患者由来の検体や分離されたウイルスから他の病原体は検出されなかった。特異的な定量 的RT-PCR 法が開発された。別個のウイルス分離が複数回行われ, 間接的免疫染色法と電子顕微鏡 によってarenavirusと同定され, 定量 的RT-PCR によってCHAPVと断定された(Fig. 3)
Figure 3: 間接的免疫染色法と電子顕微鏡 で検出されたCHAPV
③ 他のCHHF症例の特定
2019年から2020年にかけて、他に4例のCHHF症例が前方視的に("prospectively")特定された(Fig. 2) 。臨床経過に関する詳細は殆ど不明だった;
Patient S2-1 Palos Blancos ）で妊娠16週(Fig. 1) 。7/9 7/15 死亡 。Patient S3-1 Alto Beni ）12/3 神経症 状悪化・歯肉出血のため入院し、2020年1/5に退院 した。Patient S4-1 12/5 退院 。後に出産したが特に合併症はなし。 Patient S4-2 S4-1 12/23 退院 。
これらの症例において院内感染の報告はなかった。S4-1 , S4-2 を除くと、クラスタ ー症例との関連性も確認されなかった。
④ 宿主("reservoir")の同定
齧歯類 31匹のうち9匹(29%)の組織検体からCHAPVのRNA が検出された。CHAPV陽性となった齧歯類 はOligoryzomys microtis(small-eard pygmy rice rats)
⑤ 系統解析
患者・分離されたウイルス・CHAPV陽性齧歯類 から抽出したRNA を使用して、全ゲノム配列解析を行った。その結果、分離された配列はmammarenavirus 属, 新世界系統("New World lineage " ), clade B に属することが判明し、これはChapareウイルス2003年株に極めて近かった 。この新種ウイルスはChapare mammarenavirus 種に属し, 塩基配列 や核タンパク質アミノ酸 配列の多くがChapareウイルス2003年株と一致していた。
系統解析によって、Caranaviで流行したCHAPVは1株であったこと, 及び 2019年の5~12月にヒトで発生した症例は、齧歯類 由来のウイルス配列と密接な関連性があることが示された。疫学的なevidenceと合わせて考えると、Patient S1-1の環境曝露 とその後のPatient S1-2 , S1-3 , S1-4, S1-5 のヒト-ヒト感染（2019年5~6月に発生 S1-1 とS1-3 が共通の環境曝露を有していたことは除外できない。Alto Beni とPalos Blancos で流行していた他のCHAPV株が、2019年7~12月 に
(3) 考察
2003年の発見から16年後に、CHAPVとそのヒト-ヒト感染のevidence, 及び このウイルスの有力な("potential")齧歯類 の宿主が発見された。
2019年の最初の症例では当初デング熱 が疑われた。Patient S1-2 ボリビア において、特に環境的or院内曝露といったリスクファクターがある患者については、CHHFとボリビア 出血熱の可能性を考慮すべきである。デング熱 ・CHHF・ボリビア 出血熱は、発熱, 非特異的症状（筋肉痛・関節痛・点状出血・出血斑）, 白血球減少, 血小板減少, アミノトランスフェラーゼ上昇といった多くの共通点を有している。デング熱 に共通する特有の特徴は、ショック発症前の急性期における解熱と, その後の臓器不全と重篤 な出血である。症状発症後7日以上持続する発熱, 筋肉痛, 関節痛, 麻痺, ないし 神経症 状と出血症状の持続は、CHHFの可能性を示しているかもしれない
Arenavirusの治療は早期診断に大きく依存し, 支持的療法を含んでいる。CHHF患者において、リバビリン やその他抗ウイルス薬の使用に関するデータは不足している Junin virus, MACV, Lassa virus感染患者では、リバビリン の早期静注が転帰 を改善させる ことがわかっている。アルゼンチン出血熱は、回復者血清投与によって治療に成功している 。CHAPV血清学的assayは将来有望な新規の手法であるものの、回復者血清がCHHFの可能性がある治療選択肢となるまでには更なる研究が必要である。
CHHF患者から採集した複数の体液でCHAPV RNA が検出されたという事実は、感染制御手段の早期適用の重要性を強調する。 発症後86日目の患者の精液から感染性を有するCHAPVが検出されたという事実は、回復後であっても性感染が起こる可能性を示唆している
Guanayでは、解析のために捕獲された齧歯類 の29%がCHAPV陽性だった。今回のデータは、O. microtis がCHAPVの齧歯類 宿主である可能性を示唆している; 一方で、追加の研究も必要である。 O. microtis は住宅周辺の環境に適応しており, 上記地域と北ラパス渓谷へ広範囲に分布しており(Fig. 1) , Rio Mamoreウイルスの宿主でもある。この地域で農業は盛んであり、従って、CHAPVの更なるヒトへの感染が発生する可能性がある 。
COVID-19の病原体であるSARS -CoV -2のもとの宿主はコウモリだ、という話がありますが、動物からヒトに感染し, ヒト-ヒト感染を起こすに至った新興感染症 は他にも色々あったんですね。やはり動物（排泄物や死骸を含む）に接触 する機会があるなら、引っ掻かれたり噛まれないように注意したり, 接触 する前後で手を洗ったりする等の基本的な対策が必要なのかもしれませんね。
